Identifikation genetischer Ursachen familiärer Epilepsien im Mittleren Osten

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Helbig
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245609332

Epilepsien gehören zu den häufigsten chronischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Eine genetische Ätiologie ist bei zahlreichen Epilepsiesyndromen bekannt. Bisher konnte jedoch nur ein kleiner Teil der beteiligten Gene identifiziert werden.Am erfolgreichsten war bisher die Analyse von monogenen Epilepsien. Mehr als 20 Gene sind bekannt, deren Veränderungen ursächlich für monogen vererbte Epilepsieformen sind. Während frühere Studien auf große Familien begrenzt waren, ermöglichen neue Technologien mittels Next Generation Sequencing nun auch die Identifikation ursächlicher genetischer Veränderungen in kleineren Familien mit monogenen Vererbungsmustern. Dies hat in den vergangenen zwei Jahren bereits zu der Identifikation zahlreicher genetischer Veränderungen als Ursache von Epilepsien geführt. Die strukturierte Rekrutierung von Familien in Gebieten mit einem gehäuften Auftreten von monogen vererbten Erkrankungen in Verbindung mit der systematischen Untersuchung genetischer Ursachen mittels neuer Technologien bietet daher die Chance, neue Gene für Epilepsien zu identifizieren.Im Vergleich zu vielen westeuropäischen Ländern sind Familien in Israel und Palästina meist größer. Weiterhin liegt häufig Konsanguinität vor. Aufgrund des gut ausgebauten Gesundheitssystems ist zudem eine detaillierte Phänotypisierung möglich unter Einschluss von klinischen Daten, neurophysiologischen Untersuchungen und zerebraler Bildgebung. Daher bietet die Untersuchung familiär auftretender Epilepsieformen im Mittleren Osten die einzigartige Möglichkeiten zur Erforschung neuer Epilepsie-Gene.In dem beantragten Projekt sollen 100 Familien mit 291 betroffenen Personen untersucht werden, die in den vergangenen 24 Monaten rekrutiert wurden. Für die Rekrutierung konnte ein bereits gut etabliertes Netzwerk in Israel und Palästina genutzt werden. Für Gebiete in Palästina wurden Möglichkeiten einer detaillierten Phänotypisierung mittels Elektroenzephalographie und Bildgebung geschaffen.Unser Antrag besteht aus drei Modulen und ist auf eine Laufzeit von 24 Monaten ausgerichtet. In Modul A werden wir in den 100 bereits rekrutierten Familien genetische Analysen nach einem hierarchisch aufgebauten Schema durchführen. (1) Zunächst werden bekannte Kandidatengene mittels Gen-Panel-Untersuchungen ausgeschlossen. Danach werden (2) durch Kopplungsanalysen die krankheitsassoziierten chromosomalen Regionen und (3) durch nachfolgende Exomsequenzierung die für die Erkrankung relevanten Gene identifiziert. In Modul B werden wir durch eine umfassende Analyse vorhandener Exom-/Genom-Daten von mehr als 3000 Patienten mit Epilepsien nach weiteren Veränderungen der in Modul A identifizierten Gene suchen. Diese Daten wurden bereits erhoben und sind den Antragstellern durch Kollaborationen zugänglich. In Modul C werden wir über einen Zeitraum von zwei Jahren weitere 100 Familien rekrutieren und diese mittels Gen-Panel-Analyse auf Veränderungen der neu gefundenen Gene untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel, Palästina
• ausländische Mitantragsteller: Professor Zaid Afawi, Ph.D.; Professor Moien Kanaan, Ph.D.