Die DNS Schadensantwort in Stammzellkompartimenten und der Gewebehomöostase

• Antragsteller: Professor Dr. Zhao-Qi Wang
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245041144

Die genomische DNS in Zellen wid ständig von genotoxischen Substanzen gefährdert. Daher entwi-ckelten Zellen die DNS Schadensantwort (DDR). Diese beinhaltet die Reparatur des vorliegenden Schadens, die Aktivierung von Zellzykluskontrollpunkten sowie die Einleitung der Apoptose, und wird hauptsächlich von den zwei Proteinkinasen ATM und ATR gesteuert. Eine fehlerhafte DDR geht mit Gewebedegeneration, verfrühter Alterung und schweren Erkrankungen einher: Ataxia-Telangiectasia (A-T), das Seckel Syndrom, A-T- like disorder (A-TLD) und das Nijmegen Breakage Syndrom (NBS) sind Krankheiten deren Symptomatik sich von Ataxie, Mikrozephalie, Immundefizienz, Chromosomen-instabilität bis zu einer ausgeprägten Prädisposition gegenüber Krebserkrankungen erstreckt, und jeweils durch Mutationen der DDR Schlüsselfaktoren ATM, ATR, MRE11 und NBS1 entstehen. Aktu-elle Forschungsergebnisse, darunter auch unsere, zeigen, dass das DDR-Netzwerk zudem für die Erhaltung des Stammzellschicksals und der Gewebehomöostase, sowie für die Alterung von zentraler Bedeutung ist. Über die gesamte Lebensspanne hinweg gehen aus Stammzellen die in ihrer Funkti-onsweise verschiedenartigsten somatischen Zellen hervor. Daher ist die Erhaltung der Stammzellfunk-tionalität essentiell für die Gewebehomöostase, die der Atrophie von Geweben und verfrühter Alte-rung, aber auch der Entstehung von Krebs entgegenwirkt. Es ist bekannt, dass Nullmutationen des MRN Komplexes (NBS1/MRE11/RAD50) oder der DDR-Kinase ATR zu zellulärer Lethalität führen. Allerdings stellten wir kürzlich in unseren von der DFG finanzierten Studien überraschenderweise eine vorübergehende, massive Zunahme an Stammzellen in verschiedenen Geweben nach Nbs1 Deletion fest, gefolgt von einer raschen Stamzelldepletion. Aufgrund dieser neuen und unerwarteten Erkennt-nisse schlagen wir folgende Studien vor:1) Die Erforschung des kausalen Mechanismus der raschen und vorübergehenden Zunahme von Stammzellen und reaktiver Zelltypen nach in vivo Depletion der primären DDR Komponente Nbs1;2) Untersuchung der Funktionen von Nbs1, d.h. kanonisch nukleär und nicht-kanonisch cyto-plasmatisch, in der DNA Schadensantwort im Kontext der Stammzell- und Gewebehomöostase;Wir schlagen vor, anhand eines konditionalen Nbs1-Knockout Modells die physiologische Funktion des DDR-Netzwerks in der Aufrechterhaltung der Stammzellkompetenz und gesunder Gewebehomö-ostase zu untersuchen und ableiten zu können. Zudem werden werden diese Studien unser Ver-ständnis der Rolle der DDR in der Ausbildung neurodegenerativer Erkrankungen maßgeblich verbes-sern und vor allem neue Aspekte verfrühter Alterung und der Ausbildung alters-assoziierten Erkran-kungen darbieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen