Die Rolle der HIF Prolyl-Hydroxylase in entzündlichen Darmerkrankungen und damit verbundener kolorektaler Tumorentstehung in Mäusen

• Antragsteller: Professor Ben Wielockx, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244552708

Entzündliche Darmerkrankungen sind durch schwere Verläufe und limitierte therapeutische Optionen gekennzeichnet. Obwohl die genauen Krankheitsursachen nur ungenügend erforscht sind, ist bekannt, dass der Verlust der Barrierfunktion des Darmepithels ausschlagend ist. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind des weiteren durch ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs (kolorektales Karzinom) gekennzeichnet.Interessanterweise sind durch Entzündung und Karzinogenese gekennzeichnetes Gewebe hypoxischer als gesundes Gewebe. Es konnte gezeigt werden, dass diese Gewebehypoxia ein negativer prognostischer Faktor ist. Wichtige Mitspieler im komplexen Prozess der Hypoxie-Regulation sind die HIF Prolyl-Hydroxylasen (PHDs). Diese sind Sauerstoffsensoren, welche nicht nur mit HIF-induzierten Faktoren (HIFs), sondern auch mit unter anderem dem NFkB und TGFb Signalweg interferieren. Obwohl globale PHD-Hemmung im Natrium-Dextransulfat (DSS) induzierten Kolitismodell protektiv wirkt, zeigen unsere Vorarbeiten, dass das Fehlen von PHD2 in bestimmten Zelltypen zu einer erhöhten Anfälligkeit für DSS-induzierte Colitis führt. Im Rahmen dieses Projekts möchten wir den zellulären und molekularen Hintergrund dieser gesteigerten Sensitivität enträtseln. Dafür werden wir unsere einzigartige Sammlung an verschiedenen Einzel- und Doppel-Knockout-Mäusen (PHD2/HIFas), welche wir während des Emmy-Noether-Programms entwickelt haben, und Mäuse, welche aus fruchtbaren Kollaborationen stammen (EPO-Tg6), nutzen. Zusätzlich zu HIF als den wichtigsten nachgeschalteten Mediator werden wir weitere bereits erwähnte Signalwege durch in vivo und ex vivo Ansätze untersuchen. Im Modell des chemisch/entzündlich induzierten kolorektalen Karzinoms (AOM/DSS Modell) konnten wir vermindertes Tumorwachstum in Mäusen, welchen PHD2 im Darmepithel fehlt, feststellen. Diese Ergebnisse unterstreichen frühere Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe, die PHD2 als einen pro-Tumorfaktor beschreiben. Darüber hinaus werden wir durch interdisziplinäre Forschungskollaborationen, welche wir im Rahmen des Heisenbergprogrammes (im Detail in der Heisenbergbewerbung) entwickeln werden, Zugang zu einer beeindruckenden Kollektion an Gewebeproben von Patienten mit ulzerativer Kolitis, Kolitis-assoziierter Dysplasie und Karzinogenese erhalten. Dies gibt uns die Möglichkeit, die durch Mausmodelle gewonnenen Erkenntnisse mit Erkrankungen des Kolon im Patienten in Verbindung zu bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Gustavo Bruno Baretton