Die Rolle der Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 abhängigen Genexpression für die Pathogenese der Endokrinen Orbitopathie

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Utta Berchner-Pfannschmidt; Professorin Dr. Anja K. Eckstein
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244366632

Graves Orbitopathie (GO) ist eine entzündliche Augenerkrankung, die üblicher Weise im Zusammenhang mit Morbus Basedow (Graves disease; GO) auftritt. Es wird vermutet, dass in beiden Fällen eine Autoimmunreaktion gegen den Thyrotropin Rezeptor die Ursache für die Erkrankung ist. Jedoch ist der pathophysiologische Mechanismus in der Orbita für die Entwicklung einer GO noch völlig unklar. Graves Orbitopathie ist charakterisiert durch Entzündung, Umbau und Ausdehnung des retrookularen Bindegewebes. Aufgrund des limitierten Volumens der knöchernen Orbita können diese Veränderungen zu Proptosis, Fehlfunktion der extraokularen Muskeln, und in schweren Fällen zur Kompression des Sehnervs führen. Orbitale Fibroblasten (OFs) repräsentieren den häufigsten Zelltyp im Orbitagewebe und spielen eine zentrale Rolle für die Entzündung und die Gewebeumgestaltung. Die Ausdehnung des orbitalen Gewebes in der räumlich begrenzten Orbita kann zu einem stark hypoxischen Mikromileu der OFs führen. Die generelle zelluläre Antwort auf Hypoxie erfolgt über gezielte Veränderungen in der Genexpression, die durch Aktivierung des Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 (HIF-1) vermittelt werden. Der Nachweis der sauerstofflabilen HIF-1alpha Untereinheit und nachfolgend von HIF-1 Aktivität im Gewebe gilt bei vielen entzündlichen Erkrankungen als ein unabhängiger, prognostischer Faktor. Tatsächlich konnten wir im orbitalen Fettgewebe von GO Patienten HIF-1alpha positive OFs nachweisen, während wir im orbitalen Fettgewebe gesunder Kontrollpersonen fast kein HIF-1alpha detektieren konnten. In Übereinstimmung damit wiesen OFs, die aus orbitalem Fettgewebe von GO Patienten isoliert wurden, bereits HIF-1alpha unter Normoxie auf. Durch Hypoxie wurden die HIF-1alpha Mengen in den GO-OFs stark induziert und korrelierten positiv mit der Aktivität der Augenerkrankung. Schilddrüsenhormon und Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-1 konnten die Expression von HIF-1alpha zusätzlich verstärken. In Folge der erhöhten HIF-1alpha Mengen zeigten die GO-OFs mehr HIF-1 Aktivität, welche zu Veränderungen in der Expression von Genen führte, die in Metabolismus, Angiogenese und Adipogenese involviert sind.Unsere Befunde legen daher nahe, dass HIF-1 abhängige Genexpression in die verschiedenen Prozesse, die zu der komplexen Pathophysiologie einer GO führen, involviert ist. HIF-1 abhängige Signalwege könnten basale Mechanismen steuern, die die Progression der Erkrankung verzögern oder verstärken können und somit das potentielle Endergebnis für den Patienten definieren. Daher ist es unser Ziel, die Rolle der HIF-1 abhängigen Genexpresssion und Signalwege für die Entwicklung einer GO aufzuklären. Unsere geplanten Untersuchungen sollen aufklären, (A) warum GO-OFs im Vergleich zu Kontroll-OFs mehr HIF-1alpha aufweisen, (B) ob HIF-1 abhängige Signalwege zu einer autokrinen Aktivierung der OFs beitragen, und (C) welche Konsequenzen die HIF-1 Aktivität für die Adipogenese und Entzündungsprozesse in der Orbita hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen