Oxidativer Stress und Entzündung als Pathomechanismen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS): Untersuchungen zur Rolle des Nrf2-ARE Signalweges
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die erarbeiteten Daten zeigen, dass die Nrf2-Signalkaskade, die die zelluläre Abwehr gegen oxidativen Stress maßgeblich beeinflusst sowohl bei der humanen sporadischen ALS als auch im transgenen SOD1G93A-Mausmodell beeinträchtigt sind. Hieraus ergeben sich interessante Zielstrukturen für neue therapeutische Ansätze, die in ersten tierexperimentellen und in vitro-Studien bereits weiterentwickelt werden konnten. Die Studien zur Rolle des transkriptionalen Koaktivators PGC-1α weisen auf Defizite in der Regulation der mitochondriale Biogenese und Funktion sowohl im Tiermodell als auch bei der sporadischen ALS hin. Von besonderem Interesse für weiterführende Untersuchungen ist die Beobachtung, dass sich bei der Analyse der Expression von PGC-1α und von PGC-1α-regulierten Faktoren die Veränderungen in Gehirn und Rückenmark erst in späteren Krankheitsstadien detektieren ließen, während Veränderungen in der Muskulatur bereits vor Symptombeginn deutlich hervortraten. Dies bestätigt die in den letzten Jahren an Bedeutung gewinnende Hypothese, dass retrograde, an der Synapse und dem distalen Axon ihren Ausgang nehmende Prozesse maßgeblich zur Neurodegeneration bei ALS beitragen und dass Veränderungen im Muskelstoffwechsel hier eine wichtige Rolle spielen. Das im Rahmen der zweiten Förderphase etablierte Motorneuron-Astrozyten-Kokultur-System aus entweder transgenen oder nicht –transgenen Motoneuronen und Astrozyten bildet den nicht-zellautonomen Charakter der Motoneurondegeneration bei ALS in vitro ab und kann zur besseren Charakterisierung der Neuron-Glia-Interaktion sowie als Screening- Instrument für medikamentöse als auch andere (z.B. zellbasierte) Therapieansätze genutzt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008). Nrf2-ARE signaling pathway in ALS: Nrf2 and Keap1 mRNA and protein expression in post mortem spinal cord and motor cortex. J Neuropathol Exp Neurol, 67:1055-62
Sarlette A, Krampfl K, Grothe C, von Neuhoff N, Dengler R, Petri S
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(2010) Differential histone deacetylase mRNA expression patterns in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 69:573-81
Janssen C, Schmalbach S, Boeselt S, Sarlette A, Dengler R, Petri S
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(2010). Oxidative stress in skeletal muscle stimulates early expression of Rad in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Free Radic Biol Med 48:915-23
Halter B, Gonzalez de Aguilar JL, Rene F, Petri S, Fricker B, Echaniz-Laguna A, Dupuis L, Larmet Y, Loeffler JP
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(2011) Deregulation of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis triggers nuclear factor κB- mediated pathogenic pathways. J Exp Med. 208:2429-47
Swarup V, Phaneuf D, Dupré N, Petri S, Strong M, Kriz J, Julien JP
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(2011) Neuroprotective effect of Nrf2/ARE activators, CDDO ethylamide and CDDO trifluoroethylamide, in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Free Radic Biol Med. 51:88-96
Neymotin A, Calingasan NY, Wille E, Naseri N, Petri S, Damiano M, Liby KT, Risingsong R, Sporn M, Beal MF, Kiaei M
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(2012). Decreased mRNA expression of PGC-1α and PGC-1α-regulated factors in the SOD1G93A ALS mouse model and in human sporadic ALS. J Neuropathol Exp Neurol. 71:1064-74
Thau N, Knippenberg S, Körner S, Rath KJ, Dengler R, Petri S
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(2012). Nrf2/ARE Signaling Pathway: Key Mediator in Oxidative Stress and Potential Therapeutic Target in ALS. Neurol Res Int.:878030
Petri S, Körner S, Kiaei M
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(2013). Differential Sirtuin Expression Patterns in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Postmortem Tissue: Neuroprotective or Neurotoxic Properties of Sirtuins in ALS? Neurodegener Dis. 11:141-52
Körner S, Böselt S, Thau N, Rath KJ, Dengler R, Petri S
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(2013). Therapeutic Potential of N-Acetyl-Glucagon-Like Peptide-1 in Primary Motor Neuron Cultures Derived From Non-Transgenic and SOD1-G93A ALS Mice. Cell Mol Neurobiol. 33:347-57
Sun H, Knippenberg S, Thau N, Ragancokova D, Körner S, Huang D, Dengler R, Döhler K, Petri S
