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Projekt
Surfactantdysfunktion, alveoläre Kollapsneigung und deren Rollen für die Entwicklung der Lungenfibrose in zwei Tiermodellen der Ratte
Fachliche Zuordnung
Pneumologie,Thoraxchirurgie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242799095
Das Surfactant-System der Lunge ist von zentraler Bedeutung für die dynamischen Veränderungen der Alveolen während des Atemzyklus, da es end-exspiratorisch die Oberflächenspannung in den Alveolen reduziert und ein Kollabieren derselben verhindert. Funktionsstörungen des alveolären Surfactants konnten beim akuten Lungenschaden (ALI), aber auch bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) des Menschen nachgewiesen werden. Die IPF resultiert aus einer chronischen Schädigung des Alveolarepithels unklarer Ursache und ist mit einer äußerst schlechten Prognose vergesellschaftet. Während als Folge der Surfactanstörung das wiederholte Rekrutieren und Kollabieren (R/D) von Alveolen beim ALI bereits diskutiert wurde, sind die dynamischen Veränderungen der alveolären Dimensionen während der Entwicklung der Lungenfibrose bzw. bei bereits ausgebildeter Lungenfibrose nicht charakterisiert. Alveoläres R/D könnte durch Scherkräfte eine anhaltende Schädigung des Alveolarepithels bewirken, in einen Teufelskreis münden und somit ein eigenständiger Trigger für den fibrotischen Umbau der Lunge sein. Ultrastrukturelle Daten belegen, dass in der IPF Alveolen durch den Prozess der collapse induration irreversibel verloren gehen. Im Bleomycin-Model der Lungenfibrose konnten wir zeigen, dass bereits bevor ein Schaden des Alveolarepithels nachweisbar ist, das Surfactant-System inaktiviert wird, welches mit einem zunehmenden Kollabieren von Alveolen vergesellschaftet war und den Verdacht nahe legt, dass collapse induration ein wichtiger Mechanismus für den Verlust von Alveolen und damit Lungenkapazität darstellt. Hinweise für eine gesteigerte Kollapsneigung fanden wir auch zu einem frühen Zeitpunkt im TGF-beta1 Model der Lungenfibrose. Ziel dieses Projektes soll es sein, die Atemzyklus-assoziierten dynamischen Veränderungen der Alveolen sowie deren Kollapsneigung während der Entwicklung der Lungenfibrose, d.h. nach Einwirkung des schädigenden Agens, zu charakterisieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass Surfactantfunktionsstörungen mit steigenden Drücken einhergehen, welche aufgebracht werden müssen, um das end-exspiratorische Kollabieren der Alveolen während des Atemzyklus zu verhindern. Diese alveolären Verschlussdrücke wiederum steigen während der Entwicklung der Fibrose an und münden letztendlich in einem permanentnm Kollapse von Alveolen (collapse induration). Dies bedeutet, dass während des Fortschreitens zur Lungenfibrose ein zunehmender Teil der Alveolen während des gesamten Atemzyklus verschlossen bleibt. Des Weiteren werden wir die Hypothese testen, ob durch eine Surfactant-Substitution und Stabilisierung der Alveolen der Schaden des Alveolarepithels und der fibrotische Umbau reduziert bzw. die collapse induration verhindert werden kann. Es werden das Bleomycin- und das TGF-beta1 Model zum Einsatz kommen. Methodisch werden wir Design-basierte Stereologie, invasive Lungenfunktionsmessungen und biophysikalische Analysen des intraalveolären Surfactants verwenden.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
