Ensemble Docking Interrogates Structural Determinants of Ligand-Protein Interactions

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Annette G. Beck-Sickinger; Professor Dr. Torsten Schöneberg
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242599840

An der Schnittstelle von Chemie und von Biologie sollen Proteine mit Hilfe von Bibliotheken bestehend aus kleinen Molekülen analysiert werden, um die bestimmenden, strukturellen Faktoren der Substratanerkennung, die Grundlagen der Struktur-/Aktivitätsbeziehungen (SAR) oder den Mechanismus der Modulation abzuleiten. Unsere Arbeitshypothese geht davon aus, dass Protein/Molekülwechselwirkungen wesentlich genauer vorausgesagt werden können, wenn gleichzeitig die Energetik der Interaktion und die Struktur-/Aktivitätsbeziehungen identifiziert und in die Dynamikrechnungen integriert werden. Diese zusätzliche Information aus den biologischen Experimenten gleicht die Ungenauigkeit der komparativerstellten Modelle aus. Ziel des vorgelegten Antrages ist somit, die Entwicklung eines Algorithmus „ROSETTA-LIGANDENSEMBLE“, das das Docking eines Ensembles von kleinen Molekülen mit bekannten Affinitäten/Aktivitäten in ein Modell eines Membranproteins ermöglicht. Die Methode soll mit zwei G-Protein gekoppelten Rezeptoren entwickelt und angewendet werden, die sowohl strukturell wie in Bezug auf die Fragestellung unterschiedlich sind. Am Beispiel des ADP-Rezeptor P2Y12 sollen die strukturellen Eigenschaften von agonistischen und invers-agonistischen Liganden charakterisiert werden. Als zweites Beispiel wird der Neuropeptid Y4-Rezeptor analysiert. Hier konnten in Vorarbeiten kleine, nicht-peptidische, allosterische positive Modulatoren identifiziert werden. Der Mechanismus und die molekulare Charakterisierung der allosterischen Modulation des Neuropeptid Y4-Rezeptors soll nun analysiert werden. Diese GPCR-Systeme wurden gewählt, da in beiden Systemen bereits Substanzklassen kleiner Moleküle mit bekannten Aktivitäten vorliegen, zudem beide Systeme in den Arbeitsgruppen etabliert sind und eine unmittelbare Testung auf Bindung und Aktivität möglich ist. Dies ermöglicht die unmittelbare Überprüfung der Modelle durch Experimente mit Analoga der Liganden und Rezeptorvarianten zur Bestimmung der molekularen Interaktion.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Jens Meiler; Professorin Dr. Christa E. Müller