Gefäßschäden bei Diabetes mellitus: Bedeutung von Salzsensitivität, Aldosteron und oxidativem Stress
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt konnte die Salzabhängigkeit des Blutdruckes in einem Modell des Typ 2 Diabetes mellitus, der ZDF Ratte, im Gegensatz zu normoglykämen ZL Ratten gezeigt werden. Eine veränderte renale Regulation der durch Aldosteron regulierten SGK1 und des von ihr abhängigen Natriumtransporters ENaC-α kann zu einer erhöhten Natriumrückresorbtion in ZDF Ratten unter Salzbelastung führen und so die Salzabhängigkeit bedingen. Während in ZDF Ratten unter Normalsalzdiät keine relevante Mediahypertrophie besteht, führt die Salzbelastung zu einer ausgeprägten Mediahypertrophie. Diese kann durch blutdrucksenkende Therapie mit dem Aldosteronantagonisten Eplerenon oder dem Vasodilatator Hydralazin verhindert werden. Zudem zeigte sich eine Zunahme der Gefäßsteifigkeit in salzbelasteten ZDF Ratten, die durch spezifischen Aldosteronantagonismus, nicht jedoch durch Hydralazin verhindert werden konnte. In einem weiteren Versuch wurden salzbelastete ZDF Ratten in verschiedenen Gruppen mit der unspezifischen antioxidativen Substanz Tempol, dem NADPH-Inhibitor Apocynin oder dem PARP-Inhibitor PJ34 behandelt, um verschiedene Quellen des oxidativen Stresses auszuschalten. Dabei konnte die salzinduzierte Mediahypertrophie durch Apocynin und PJ34 verhindert werden. Die Gefäßsteifigkeit blieb unbeeinflußt. Apocynin war zudem in der Lage die Albuminurie zu vermindern. In allen Versuchen zeigte sich eine deutliche endotheliale Dysfunktion in mesenterialen Widerstandsarterien von ZDF Ratten. Allerdings hatte weder die Salzdiät noch eine Therapie mit Eplerenon, Hydralazin oder einem Antioxidans einen Einfluss auf die endotheliale Dysfunktion. In weiterführenden Versuchen konnte gezeigt werden, dass Adiponectin in normoglykämen ZL Tieren eine dosisabhängige Vasodilatation vermittelt. In ZDF Ratten bestand keine relevante Vasodilatation. Da die vaskulären Adiponectinrezeptoren und die eNOS nicht unterschiedlich exprimiert waren, und auch antioxidative Behandlung die Adiponectinantwort nicht verbesserte liegt die Ursache nach den bisherigen Ergebnissen am ehesten an einer verminderten Expression des Adaptorproteins APPL1. Weiterhin wurde die Rolle des EDHF (Edothelial Derived Hyperpolarization Factor) für die endotheliale Dysfunktion untersucht. Hierbei zeigte sich, dass dieser den Ausfall der eNOS in gesunden Tieren kompensieren konnte, was bei diabetischen ZDF Ratten nicht der Fall war. Zudem konnte eine verminderte Aktivierbarkeit des EDHF-Mechanismus gezeigt werden. In der weiteren Differenzierung scheint der Kalziumabhängige Kaliumkanal mit großer Leitfähigkeit (BKCa) eine Funktion bei der Vasodilatation gesunder Widerstandsarterien spielen zu können, was bei ZDF Ratten nicht der Fall war. Zusammenfassend zeigte sich in diesen weiterführenden Versuchen eine Rolle von Adiponectin und des EDHF-Mechanismus, insbesondere des BKCa für die endotheliale Dysfunktion von ZDF Ratten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Eplerenone prevents vascular remodeling in salt-loaded Zucker Diabetic Fatty rats. Kongreß der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 2008 Mannheim
Resch M, Fredersdorf S, Weil J, Griese DP, Kreuzer P, Brunner S, Birner C, Schmid P, Luchner A, Riegger GAJ, Endemann DH
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Alterations in mechanical properties of mesenteric resistance arteries in experimental portal hypertension. Am J Phsyiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 297(4): G849-57
Resch M, Wiest R, Moleda L, Fredersdorf S, Stoelcker B, Schroeder JA, Schölmerich J, Endemann DH
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Antioxidative treatment in salt loaded Zucker Diabetic Fatty rats prevents vascular hypertrophy. Kongreß der American Heart Association AHA 2009 Orlando
Resch M, Fredersdorf S, Birner C, Schmid P, Schach C, Riegger GAJ, Luchner A, Endemann DH
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Increased aldosterone levels in a model of type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009; 117(1): 15-20
Fredersdorf S, Endemann DH, Luchner A, Heitzmann D, Ulucan C, Birner C, Schmid P, Stoelcker B, Resch M, Muders F, Riegger GA, Weil J
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Nitric oxide and endothelium derived hyperpolarizing factor are impaired in resistance arteries of Zucker diabetic fatty rats. Kongreß der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 2009 Mannheim
Schach C, Resch M, Riegger GAJ, Luchner A, Endemann DH
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Hyperaldosteronism and altered expression of an SGK1-dependent sodium transporter in ZDF rats leads to salt dependence of blood pressure. Hypertens Res. 2010; 33(10): 1082-8
Resch M, Bergler T, Fredersdorf S, Griese DP, Weil J, Kreuzer P, Brunner S, Riegger GA, Luchner A, Endemann DH
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Globular and full-length adiponectin induce NO-dependent vasodilation in resistance arteries of Zucker lean but not Zucker diabetic fatty rats. Am J Hypertens. 2011; 24(3): 270-7
Schmid PM, Resch M, Steege A, Fredersdorf-Hahn S, Stoelcker B, Birner C, Schach C, Buechler C, Riegger GA, Luchner A, Endemann DH
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Impaired function of BKCa results in reduced EDHF-mediated relaxation of resistance arteries in Zucker diabetic fatty rats. Kongreß der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 2011 Mannheim
Schach C, Resch M, Luchner A, Riegger GAJ, Endemann DH
