Signal transduction and nuclear function of the human protocadherin hFat1
Zusammenfassung der Projektergebnisse
FATl ist ein Transmembranprotein aus der Cadherin Familie, welches sich zusätzlich zur Transmembran- und zur von 390 Aminosäuren gebildeten intrazellulären Domäne durch eine außerordentlich große extrazelluläre Domäne auszeichnet . Das Protein ist während der Embryonalentwicklung verbreitet exprimiert und möglichereweise an der Entwicklung von Zellpolaritäten, Zell-Zellkontakten und von Organen, hauptsächlich Gehim und Nieren, beteiligt. Nach der Geburt findet es sich hauptsächlich in bestimmten Gehimregionen (Hypothalamus, Kleinhirn) imd in den Podocyten der Nierenglomeruli, aber es scheint in geringen Konzentrationen auch in anderen Organen vorzukommen. Mechanistische Einzelheiten seiner Funktion, außer der Interaktion mit ENA/VASP Proteinen, die an der Regulation des Actin-Cytoskeletts beteiligt sind, sind weitgehend unbekannt. Der hier vorgelegte Bericht beschreibt Befunde aus unserem Labor, welche die Interaktionen von humanem FATl mit einer Reihe von anderen Proteinfamilien betreffen. Die Interaktionen mit Homer und MAGI Gerüstproteinen wurden detailliert untersucht. Diese sehr festen Bindungen vermitteln vermutiich die Lokaüsienmg von FATl in den postsynaptischen Verdichtungen im.ZNS und den Ausläufem der glomemlären Podocyten in der Niere und könnten zu emem besseren Verständnis der Mechanismen bei der Ausbildung und der Plastizität von Synapsen und Synapsen-ähnlichen Strukturen beitragen. Die extrazelluläre Domäne von FATl wird sehr rasch durch einen proteolytischen Prozess abgespalten, wobei der Rest aus transmembranärer und intrazellärer Domäne zunächst in der Plasmamembran' verbleibt. Die intrazelluläre Domäne wird durch eine langsamere proteolytische Reaktion freigesetzt und transloziert zum Zellkem, da bei der Abspaltung eine N-terminale Kemlokaüsationssequenz demaskiert wird. FATl bindet sehr stark an die Kemmatrix und ist mit sog. "PML-Körperchen" assoziiert. Dies sind Kemstrukturen, welche vermutiich an der Regulation der Transkription beteiligt sind. FATl, welches in der Plasmamembran lokalisiert ist, aktiviert die "Senom-response-element" - vermittelte Transkription. Dies könnte einen Schlüssel-Mechanismus fur das Verständnis der molekularen Grundlagen der Wirkung von FATl während der Entwicklung darstellen. Schließlich wird FATl durch die Src Proteinkinase an zwei Tyrosinresten phosphoryliert, was zur Ubiquitinierung und zum Abbau des Proteins fuhrt, der aber vermutiich nicht proteosomal, sondem lysosomal verläuft. Dieser Vorgang körmte einen Mechanismus fur die Regulation der Konzentration und des Umsatzes des FATl Proteins beinhalten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Schreiner, D., Mueller, K., Hofer, H.W. (2006) The intracellular domain of the human protocadherin hFATl interacts with Homer signalling scaffolding proteins. FEBS Lett. 580, 5295-5300.
