Bedeutung von Keratinozyten-eigenen Proteasen und Protease-aktivierten Rezeptoren für die neuro-epidermale Kommunikation

• Antragsteller: Professor Dr. Timo Buhl
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239914971

Wesentliche Merkmale der atopischen Dermatitis (AD) umfassen die cutane Entzündungsreaktion, die gestörte Barrierefunktion und den schweren Pruritus. Obwohl die Interaktion zwischen Mastzellen und Hautnerven mittels Histamin, Tryptase und Nerve Growth Factor (NGF) gut verstanden wird, sind die Mediatoren in der Kommunikation zwischen Keratinozyten und Nervenzellen bisher weitgehend unerforscht. Da die qualitative und quantitative Hautinnervation sowie die Konzentration von Neuromediatoren mit dem Schweregrad der AD korrelieren, ist eine erhebliche Relevanz von der neuro-epidermalen Kommunikation und deren Fehlregulation in der Pathophysiologie der AD zu erwarten. Es liegen deutliche Hinweise vor, dass exogene und endogene Proteasen, Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs) und Protease-Inhibitoren bei Pruritusentstehung, Immunregulation und Barrierefunktion bei der AD beteiligt sind. Das Ziel meines Forschungsvorhabens an der University of California in San Francisco (UCSF) ist die Bestimmung der Mechanismen, die der neuro-epidermalen Kommunikation zugrunde liegen. Dazu werden Studien an einem Mausmodell durchgeführt, in dem in Keratinozyten der Protease-aktivierte Rezeptor 2 konditionell überexprimiert (KC-PAR2 OE) wird. KC-PAR2 OE Mäuse entwickeln spontan Hautveränderungen mit erheblichem Pruritus, die denen der AD ähneln. Daher werden meine Untersuchungen die Infiltration der Haut mit Entzündungszellen, die Pruritus-Entwicklung, das Nervenwachstum in die Haut, die neuronale Aktivierung und möglicherweise die Aktivierung des zentralen Nervensystems umfassen. Vorläufige Daten zeigen, dass in KC-PAR2 OE Mäusen ein verstärktes Kratz-Verhalten assoziiert mit einer Zunahme der cutanen Innervation durch sensorische Nerven beobachtet werden konnte. Histologische Techniken, Gen-Expressionsanalysen mittels RTPCR sowie durchflusszytometrische Studien werden zur Analyse der Transmitter eingesetzt, die von Keratinozyten zur Vermittlung von Entzündungsreaktionen und Pruritus freigesetzt werden. Ein Schwerpunkt wird die Analyse der aus Keratinozyten freigesetzten Proteasen auf Immunzell-Einwanderung und der Rolle der Th2-Immunantwort für die Keratinozyten-Neuronen-Interaktion in KC-PAR2 OE Mäusen sein. Zur Bestimmung des Einflusses der PAR2-Überexpression werden Hyperknesis- und Alloknesis-Modelle sowie elektrophysiologische Studien zur neuronalen Aktivierung und Signaltransduktion durchgeführt. In dem beantragten Projekt können durch ein besseres Verständnis der Interaktion zwischen Keratinozyten und Neuronen möglicherweise neue spezifische Zielstrukturen zur therapeutischen Intervention gefunden werden. Idealerweise können die im Tierversuch gewonnenen Erkenntnisse in eine neue spezifische Therapie für Patienten mit AD und anderen Ekzemerkrankungen übertragen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Shaun R. Coughlin; Professor Dr. Martin Steinhoff