Bedeutung von Keratinozyten-eigenen Proteasen und Protease-aktivierten Rezeptoren für die neuro-epidermale Kommunikation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hintergrund: Die Aktivierung des Protease-aktivierten Rezeptor-2 (PAR2) spielt eine Rolle in cutanen Entzündungsreaktionen, Pruritus und Hautbarriere-Regulation. Diese Faktoren zählen zu den wesentlichen Charakteristika der atopischen Dermatitis (AD) und auch des Netherton-Syndroms. Die genaue Rolle von PAR2 konnte bisher nicht analysiert werden, da bisher keine passenden Mausmodelle existierten. Ziel: Wir haben ein kürzlich neu entwickeltes Mausmodell mit epidermaler Überexpression von PAR2 eingesetzt, um die spontanen und induzierbaren Effekte der epidermalen Überexpression von PAR2 und der Stimulation von Hautentzündung, Pruritus und Barriere-Dysfunktion in vivo und ex vivo zu untersuchen. Methoden: PAR2-überexprimierende und korrespondierende Wildtyp-Mäuse wurden durch umfangreiche dermatologische, neurophysiologische und immunologische Analysen untersucht. Die wiederholte topische Applikation von Hausstaubmilben erfolgte in Analogie zur gut bekannten Hautverschlechterung eines AD-Patienten nach Hausstaubmilbenkontakt bei entsprechender Sensibilisierung. Ergebnisse: PAR2-überexprimierende Neugeborene weisen keine offensichtlichen Abnormitäten auf, aber sie entwickeln im Verlauf trockene Haut, schweren Juckreiz sowie nachfolgend Ekzeme. In dermatologischen, neurophysiologischen und immunologischen Analysen konnten wir die typischen Befunde einer AD-vergleichbaren Hauterkrankung festhalten. Wir beobachteten Hautbarrieredefekte auf elektronenmikroskopischer Ebene, bevor diese klinisch sichtbar wurden. Die topische Applikation von Hausstaubmilben führte zu vermehrtem Pruritus und löste die Hauterkrankung aus. PAR2-überexprimierende Mäuse wiesen eine erhöhte Nervenfaserdichte, erhöhte NGF-Spiegel und eine erhöhte Endothelin-1 Expression in der Haut auf, was unsere Ergebnisse einer höheren Empfindlichkeit gegenüber diversen Pruritogenen erklären könnte. Schlussfolgerung: Möglicherweise durch exogene und endogene Proteasen aktiviertes PAR2 ist an zentrale Stelle in der Pathophysiologie von Hautentzündung, Barriereregulation und Pruritus bei AD beteiligt. Daher scheint aus Keratinozyten-freigesetztes PAR2 ein wichtiges Bindeglied in der neuro-epidermalen Kommunikation mit dem Keratinozyten-Protease-PAR2-System als Speerspitze der Sinneswahrnehmung und neuroimmunologischen Kommunikation bei AD darzustellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A sensory neuron-expressed IL-31 receptor mediates T helper cell-dependent itch: Involvement of TRPV1 and TRPA1. J Allergy Clin Immunol. 2014 Feb;133(2):448-460
Cevikbas F, Wang X, Akiyama T, Kempkes C, Savinko T, Antal A, Kukova G, Buhl T, Ikoma A, Buddenkotte J, Soumelis V, Feld M, Alenius H, Dillon SR, Carstens E, Homey B, Basbaum A, Steinhoff M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.10.048) - Neural peptidase endothelin-converting enzyme 1 regulates endothelin 1-induced pruritus. J Clin Invest. 2014 Jun 2;124(6):2683-95
Kido-Nakahara M, Buddenkotte J, Kempkes C, Ikoma A, Cevikbas F, Akiyama T, Nunes F, Seeliger S, Hasdemir B, Mess C, Buhl T, Sulk M, Müller FU, Metze D, Bunnett NW, Bhargava A, Carstens E, Furue M, Steinhoff M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI67323) - Molecular and Morphological Characterization of Inflammatory Infiltrate in Rosacea reveals Activation of Th1/Th17 Pathways. J Invest Dermatol. 2015 Sep;135(9):2198-208
Buhl T, Sulk M, Nowak P, Buddenkotte J, Aubert J, Carlavan I, Déret S, Reiniche P, Rivier M, Voegel JJ, Steinhoff M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/jid.2015.141)
