Metabolische Programmierung von DNA-Methylierungsmustern durch Schwangerendiabetes
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die epidemieartige Zunahme von metabolischen Krankheiten ist durch Überernährung und körperliche Inaktivität allein nicht zu erklären. Tierexperimente und epidemiologische Studien beim Menschen zeigen, dass pränatale Umwelteinflüsse, wie z.B. Hyperglykämie und Hyperinsulinismus bei GDM den Stoffwechsel des Feten fehlprogrammieren und so das Risiko für Typ 2-Diabetes und Adipositas im späteren Leben erhöhen. Wir gehen davon aus, dass persistierende epigenetische Veränderungen in den Nachkommen von GDM-Müttern eine entscheidende Rolle spielen. Um dies nachzuweisen, wurden in zwei unabhängigen Methylierungs-Arrayanalysen Nabelschnurblute von insgesamt 68 GDM- und 66 Kontroll-Schwangerschaften untersucht. Dabei konnten nur 18 genomweite signifikante CpGs mit geringen Methylierungsunterschieden (<5%) zwischen insulinpflichtigem GDM und Kontrollen identifiziert werden. Die Validierung der 17 Gene mit jeweils einem signifikantem CpG erfordert grössere Kohorten. Auf die genomweite Analyse eines zweiten Gewebes (fetale Plazenta) wurde verzichten. Die generierten Array-Datensätze sollen in Form einer Metaanalyse eines internationalen GDM-Konsortiums publiziert werden. Mit Hilfe der Bisulfit-Pyrosequenzierung wurden geringe, aber signifikante Methylierungsunterschiede (zwischen GDM- und Kontroll-Nabelschnurbluten) in dem Kandidatengen HIF3A nachgewiesen. Eine HIF3A-Hypomethylierung in adultem Blut und Fettgewebe ist laut Literatur mit Adipositas korreliert. Durch Deep Bisulfite Sequencing von zwei maternal (MEST, PEG3) und zwei paternal methylierten (GTL2-MEG3) Genen konnte gezeigt werden, dass unabhängig von der elterlichen Herkunft das unmethylierte Allel geprägter Gene anfällig ist für Epimutationen. Die Epimutationsraten der unmethylierten Allele variieren sehr stark zwischen Individuen und zwischen Genen. Wir postulieren, dass eine Relaxation des Imprintings (durch postzygotische Methylierung) zur phänotypischen Variation durch fetale Programmierung beiträgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Epigenetics of gestational diabetes mellitus and offspring health: the time for action is in early stages of life. Mol Hum Reprod 19, 415-422 (2013)
Lehnen H, Zechner U, Haaf T
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Metabolic programming of MEST DNA methylation by intrauterine exposure to gestational diabetes mellitus. Diabetes 62, 1320-1328 (2013)
El Hajj N, Pliushch G, Schneider E, Dittrich M, Müller T, Korenkov M, Aretz M, Zechner U, Lehnen H, Haaf T
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Epigenetics and life-long consequences of an adverse nutritional and diabetic intrauterine environment. Reproduction 148, R111-R120 (2014)
El Hajj N, Schneider E, Lehnen H, Haaf T
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Hypoxia-inducible factor 3A gene expression and methylation in adipose tissue is related to adipose tissue dysfunction. Scientific Reports volume 6, Article number: 27969 (2016)
Pfeiffer S, Krüger J, Maierhofer A, Böttcher Y, Klöting N, El Hajj N, Schleinitz D, Schön MR, Dietrich A, Fasshauer M, Lohmann T, Dreßler M, Stumvoll M, Haaf T, Blüher M, Kovacs P
