Systematische Identifikation und Modellierung von seltenen und häufigen genetischen Risikofaktoren für Sarkoidose

• Antragsteller: Professor David Ellinghaus, Ph.D., seit 11/2017
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239536609

Sarkoidose ist eine granulomatöse Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie, von der angenommen wird, dass sie von häufigen und seltenen genetischen Varianten, Umweltfaktoren und deren Wechselwirkungen verursacht wird. In den letzten Jahren haben die Antragsteller in genomweiten Assoziationsstudien eine Reihe von häufigen genetischen Risikovarianten entdeckt. Das beantragte Projekt stellen die derzeit vollständigste Untersuchung der genetischen Grundlagen der Sarkoidose dar und beinhaltet die u.a. die systematische Untersuchung seltener Varianten und eine Analyse der als Sarkoidose-Risikolocus bekannten HLA-Region. Dazu hat die Antragstellerin eine beispiellose Sammlung mit genomweiten Genotypdatensätzen von >4.400 Sarkoidosepatienten und >10.500 gesunden Individuen für das Screeningexperiment und mit DNA-Proben von >4.600 Sarkoidosepatienten und >8.800 Kontrollen zur Validierung und Replikation der Befunde zusammengestellt.Die Stärken des Projekts sind i) die weltweit größte Kollektion von Genotypdatensätzen von Sarkoidose-Patienten und Kontrollen, ii) die einzigartige Sammlung von DNA-Proben von Sarkoidose-Patienten und Kontrollen zur Replikation der Befunde und iii) das Vorhandensein aller benötigten Technologien am Institut der Antragstellerin. Diese Voraussetzungen bilden eine hervorragende Basis, um folgende Projektziele zu erreichen:- Untersuchung von Einzelmarkern und Haplotypen in der HLA-region- Identifizierung von weiteren häufigen Risikovarianten für Sarkoidose- Identifizierung von neuen, seltenen Risikovarianten für Sarkoidose- Erstellen einer Sarkoidose-spezifischen eQTL-Datenbank- Erstellung von Hypothesen zu krankheitsrelevanten Proteinen- Integration von bekannten und neuen Befunden in ein verbessertes Krankheitsmodel- Untersuchung der Vorhersagekraft und des Klassifizierungspotentials des ModelsDazu werden umfangreiche genomeweite Genotypdatensätze von deutschen Sarkoidose-Patienten und Kontrollen mit dem Fokus auf seltene Varianten und die HLA-Region re-analysiert. Zusätzlich wird eine Meta-Analyse mit einem US-amerikanischen Datensatz durchgeführt. Die daraus resultierenden Kandidaten werden in 6 unabhängigen europäischen Populationen zur Validierung untersucht. Um die genetischen Befunden in die zellulären Prozessen im Krankheitsgeschehen zu integrieren, werden neue wie auch bekannte genetische Risikovarianten ausführlichen in silico-Analysen unterzogen. Dazu werden sowohl öffentliche Datenbanken genutzt, als auch eine Sarkoidose-spezifische eQTL-Datenbank aufgesetzt. Proteine, deren Funktion entsprechend den Voraussagen von assoziierten Varianten beeinflusst wird, werden in ein verfeinertes Modell zur Pathogenese der Sarkoidose integriert, um so Hinweise zu erhalten, wie sich diese Faktoren und deren Interaktion auf den Krankheitsprozesse auswirkt. Außerdem wird untersucht, inwiefern mit dem entwickelten Modell eine Abschätzung des Erkrankungsrisiko und Vorhersagen zu klinischen Parametern möglich sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweden, Tschechische Republik, USA
• Beteiligte Personen: Dr. Burkhard Bewig; Dr. Daniel Culver; Professor Dr. Andre Franke; Professor Dr. Christian Grohé; Professor Johan Grunewald; Professor Dr. Stefan H.E. Kaufmann; Professor Dr. Michael Krawczak; Jeroen Maertzdorf; Courtney-Gray Montgomery; Professor Dr. Joachim Müller-Quernheim; Dr. Leonid Padykov; Professor Dr. Martin Petrek; Professor Dr. Stefan Schreiber; Privatdozent Dr. Martin Schürmann; Professorin Mary-Jane Thomassen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Annegret Fischer, bis 10/2017