Analyse der nephroprotektiven Wirkmechanismen von Fibrinogen Bß15-42
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Verlauf von akuten und chronischen Nierenerkrankungen kommt es zu einer meist irreversiblen Schädigung des Nierengewebes, welche mit einer Aktivierung der plasmatischen Gerinnungskaskade einhergeht. Im Rahmen der Fibrinolyse entsteht neben anderen Fibrinabbauprodukten das 28 Aminosäuren große Peptid Bβ15-42, welches durch Plasmin von N-terminalen Ende der Fibrin Bβ-Kette abgespalten wird. Für dieses Peptid konnte sowohl in vitro als auch im Myokardinfarkt sowie bei Nierentransplantationen ein signifikant protektiver Effekt nachgewiesen werden. Basierend auf eigenen und publizierten Vordaten war es das Kernziel des vorliegenden Projektes, die tubuloepitheliale Schutzwirkung von Bβ15-42 auf molekularer Ebene zu analysieren und den zu Grunde liegenden Mechanismus in seiner therapeutischen Relevanz zu überprüfen. Ein Hauptziel des Projektes war es den Bβ15-42 bindenden Oberflächenrezeptor auf renalen Epithelzellen zu identifizieren. Dies wurde in Zusammenarbeit mit einem Industriepartner und dessen ‚LRC-CaptiRec‘ –Methode verfolgt. Hier konnte als Hauptkandidat Carboxypeptidase M (CBPM) identifiziert werden. Silencing-Experiment mit siRNA für CBPM in vitro zeigten eine deutliche Reduktion des protektiven Effektes von Bβ15-42 im Stressmodell. Eine direkte Bindung mittels Immunpräzipitation konnte im Rahmen dieses Projektes leider noch nicht gezeigt werden. Um den nephroprotektiv relevanten Anteil der tubulusspezifischen Wirkung von Bβ15-42 zu evaluieren, wurde der Effekt im tubulotoxischen Schadensmodell mit Aristocholinsäure getestet. Auch hier zeigte das Peptid einen signifikant protektiven Effekt. Zusätzlich wurden Mit Fyn-KO und Fib-KO Mäuse im Ischämie/Reperfusions-Modell mit Bβ15-42 behandelt, um die beiden bereits beschriebenen Schutzmechanismen auszuschalten. Hierbei konnten aufgrund der starken Heterogenität der Mausversuche keine eindeutigen Aussagen getroffen werden. In den Fyn-KO Mäusen konnte teilweise eine Abschwächung des protektiven Effektes gesehen werden. Zusätzlich wurde der Einfluss von Bβ15-42 auf die Entstehung tubulärer Arthrophie und Fibrose getestet. Hier zeigte sich ein deutlich protektiver Effekt. Zusammenfassend hat dieses Projekt weitere Einblicke in die biologische Funktion von Bβ15-42 gebracht, und es konnte ein Rezeptor für Bβ15-42 auf renalen Epithelzellen identifiziert werden, welches unter Umständen auch das therapeutische Potenzial dieses Biomoleküls erweitern könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Renal tubular Notch signalling triggers pro-senescent state after acute kidney injury. AJP Renal Physiology, 2014 Feb 26
Inga Sörensen-Zender, Song Rong, Nathan Susnik, Steffen Zender, Petra Pennekamp; Anette Melk, Hermann Haller, Roland Schmitt
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Zinc-α2-Glycoprotein Exerts Antifibrotic Effects in Kidney and Heart. J Am Soc Nephrol. 2015 Nov;26(11):2659-68
Sörensen-Zender I, Bhayana S, Susnik N, Rolli V, Batkai S, Baisantry A, Bahram S, Sen P, Teng B, Lindner R, Schiffer M, Thum T, Melk A, Haller H, Schmitt R
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Autophagy Induces Prosenescent Changes in Proximal Tubular S3 Segments. J Am Soc Nephrol. 2016 Jun;27(6):1609-16
Baisantry A, Bhayana S, Rong S, Ermeling E, Wrede C, Hegermann J, Pennekamp P, Sörensen-Zender I, Haller H, Melk A, Schmitt R
