Untersuchung der Rolle des nukleären Rezeptores Retinoid Acid Receptor related Receptor alpha (RORalpha) in der Osteoklastogenese in rheumatoider Arthritis und Osteoporose

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237624860

Rheumatoide Arthritis und Osteoporose sind häufige, den Knochen betreffende Erkrankungen, deren gemeinsame Kennzeichen eine pathologisch gesteigerte Differenzierung von monozytären Vorläuferzellen in Osteoklasten und ein progredienter Verlust von Knochensubstanz ist. Trotz verbesserter Behandlungsmöglichkeiten leiden betroffene Patienten unter hoher Morbidität und beide Erkrankungen verursachen enorme sozioökononische Kosten. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass der retinoid-related orphan receptor alpha (ROR alpha, auch bekannt als NR1F1) während der Osteoklastendifferenzierung bei entzündlichen Gelenkerkrankungen wie der RA induziert wird. Inaktivierung von ROR alpha hemmte die Osteoklastendifferenzierung und Knochenresorption in vitro und im Tiermodell der Serum-transfer induzierten Arthritis. Im Rahmen des Antrags wollen wir nun die Rolle von ROR alpha in der Osteoklastogenese bei entzündlichen Gelenkerkrankungen und in der Osteoporose weiter charakterisieren. Hierzu werden wir zunächst ROR alpha mittels spezifischer Inhibitoren und konditionellem Knockout inaktivieren und die Effekte dieser Inaktivierung in den Modellen der Tumor Necrosis Factor alpha überexprimierenden Maus und der Overektomie-induzierten Osteoporose analysieren. Weiter werden wir die Effekte einer Überexpression von ROR alpha auf Osteoklastogenese, Knochenresorption und Entzündung in vitro und in vivo untersuchen. Schließlich werden wir analysieren, über welche molekularen Signalkaskaden ROR alpha Entzündung, Osteoklastogenese und Knochenabbau steuert, wobei dem JNK/AP-1 Signalweg besonderes Augenmerk gilt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen könnten direkt zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen, da selektive und potente Inhibitoren von ROR alpha zur Verfügung stehen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1468: Osteoimmunology - IMMUNOBONE - A Program to Unravel the Mutual Interactions between the Immune System and Bone
• Internationaler Bezug: Schweiz, USA
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Thomas P. Burris; Professor Dr. Klaus Engelke; Professor Dr. Steffen Gay; Professor Dr. Gerhard Krönke