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Projekt
Control of intestinal inflammation through CD101 expression
Antragsteller
Professor Dr. Jochen Mattner
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237623172
Schlecht regulierte Interaktionen zwischen Wirt und Pathogen sind mit der Pathogenese von entzündlichen Darmerkrankungen in genetisch suszeptiblen Individuen in Verbindung gebracht worden. Jedoch wurden bis heute kaum Moleküle und Signaltransduktionswege identifiziert, die die Interaktionen der intestinalen bakteriellen Mikroflora mit dem Immunsystem des Patienten und deren Rolle in der Suppression von intestinalen Entzündungsprozessen kontrollieren. Wir haben vor kurzem CD101, ein negativ kostimulatorisches Molekül, das von myeloischen wie von lymphoiden Zellpopulationen gleichermaßen exprimiert wird, als kritischen Faktor für die Kontrolle von T Zellproliferation und Th17 Differenzierung in einem T Zelltransfer Kolitis-Modell charakterisiert. Die Empfängermäuse von T Zellen aus Wild-Typ Mäusen wiesen weniger schwere entzündliche Darmläsionen auf als ihre CD101-/- Geschwistermäuse. Die verbesserten histopathologischen und endoskopischen Befunde korrelierten mit einer Zunahme der CD101 Expression auf T Zellen und einer verminderten bakteriellen Translokation. Im Gegensatz dazu wiesen Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen geringere Anzahlen von CD101- exprimierenden T Zellen auf, was mit einer erhöhten systemischen Immunreaktion gegen Antigene von Darmbakterien korrelierte. Aufgrund dieser Ergebnisse postulieren wir, dass CD101 einen neuen klinischen Marker für den Verlauf von Gewebs-spezifischer Entzündung in Patienten mit chronischen entzündlichen Darmerkrankungen darstellt. Daher ist es das übergeordnete Ziel dieses Antrages, die Rolle von CD101 in der Protektion vor Gewebs-spezifischer Entzündung zu bestimmen. Obwohl die Mechanismen nicht bekannt sind, über die CD101 mit der Aktivierung von T Zellen interferiert, unterstützen unsere vorläufigen Daten die Hypothese, dass die genetische Deletion von CD101 auf T Zellen einerseits die Entwicklung von regulatorischen T Zellen inhibiert und andererseits die Proliferation von T Zellen und Th17 Antworten genauso wie die anschließende Entwicklung von Darmentzündung und bakterieller Translokation fördert. Daher planen wir 1) die Regulation der CD101 Expression durch kommensale Darmbakterien unter physiologischen und inflammatorischen Bedingungen zu untersuchen, 2) den Einfluss der CD101 Expression auf den Schutz vor chronischen entzündlichen Darmerkrankungen zu bestimmen; die Rolle von CD101 auf die 3) Expression von IL-2R und FoxP3 und die 4) Generierung von regulatorischen T Zell- und Th17-Antworten zu charakterisieren; 5) die Interaktionen von T Lymphozeten mit myeloischen Zellen in An- und Abwesenheit von CD101 zu spezifizieren und 6) die Expression von CD101 auf T Zellen von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit der klinischen Krankheitsaktivität, der Reaktivität von Serumproben mit Oligosacchariden von Darmbakterien und Verschiebungen in der Balance von regulatorischen T Zellen und Th17 Zellen in Korrelation zu setzen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
