Einfluss der extramedullären Monozytopoese in der Tumorprogression: Charakterisierung und Bedeutung von Krebs-induzierten inflammatorischen Monozyten

• Antragstellerin: Dr. Christina Pfirschke
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236983298

In den letzten Jahrzehnten hat es sich mit zunehmender Deutlichkeit herausgestellt, dass das körpereigene Immunsystem die Krebsprogression beeinflusst. Zum Beispiel akkumulieren Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) häufig in großer Anzahl im Stroma von soliden Tumoren. TAMs fördern die maligne Progression auf verschiedene Weise. Es wurde gezeigt, dass die Dichte von TAMs dazu verwendet werden kann den klinischen Verlauf von Patienten hervorzusagen, wobei eine erhöhte Anzahl von TAMs mit einem verringerten Überleben der Patienten einhergeht. TAMs werden kontinuierlich durch neue Vorläuferzellen - inflammatorische Monozyten - ersetzt, welche zum Tumor rekrutiert werden. Interessanterweise können Monozyten in verschiedenen Orten im Körper gebildet werden. Unter normalen Bedingungen stellt das Knochenmark (KM) den Hauptort der Monozytenproduktion dar. Während Entzündungen, wie sie bei Krebserkrankungen vorkommen, können aber auch extramedulläre Gewebe Monozyten produzieren. Neue Erkenntnisse haben gezeigt, dass die Milz eine einzigartige extramedulläre Entwicklungsnische darstellt und große Subpopulationen der tumorfördernden TAMs von Monozyten der Milz abstammen. Es ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob Monozyten welche in der Milz oder im KM gebildet werden gleich sind oder ob sie sich qualitativ voneinander unterscheiden. In diesem Antrag ist es mein Ziel zu überprüfen, ob Zellen mit einzigartigen Funktionen durch Krebs-induzierte extramedulläre Monozytopoese gebildet werden. Ich werde, unter Normalbedingungen und während der Krebsprogression, den Phänotyp und die Funktion von Monozyten, welche der Milz und dem KM entstammen, charakterisieren (Ziel 1). Darüber hinaus werde ich die Frage stellen ob Milz- und KM-abstammende Monozyten, nach der Rekrutierung zum Tumor, funktionell unterschiedliche TAM-Subpopulationen hervorrufen (Ziel 2). Die Untersuchungen werden in einem konditionellen genetischen Mausmodell zum Lungen-adenokarzinom, welches die humane Erkrankung eng wiederspiegelt, durchgeführt und werden in vitro Assays und hochmoderne in vivo Zellverfolgungs-Ansätze verwenden. Erkenntnisse über funktionelle Fähigkeiten von Monozyten der Milz werden neue Einblicke über die Bildung von körpereigenen Immunantworten während der Tumorprogression liefern. Desweiteren sollte ein besseres Verständnis von TAM-Vorläufern - anstelle von TAMs - zur Identifizierung neuer Strategien zur Unterdrückung von TAM-Antworten hilfreich sein und damit zur Kontrolle der Tumorprogression beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Mikael J. Pittet