Type I interferon induction and elimination of memory T cells by HIV and other primate lentiviruses

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Kirchhoff
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236600002

Starke Immunaktivierung und hohe Apoptoseraten beschleunigen die Entwicklung von AIDS und fehlen in natürlicherweise mit SIV infizierten Primatenarten, die trotz hoher Viruslast keine Immundefizienz entwickeln. Die Ursachen für die Unterschiede im klinischen Verlauf dieser Infektionen mit HIV-1 oder SIV sind noch weitgehend unklar. Unsere bisherigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass einige Eigenschaften, die charakteristisch für HIV-1 sind, wie das Vorhandensein eines vpu Gens, das Fehlen der CD3 Herabregulierung durch das akzessorische Nef Protein, sowie die Benutzung des Korezeptors CXCR4, dieses Virus besonders pathogen machen. Wir konnten beispielsweise zeigen, dass HIV-1 höhere Mengen an Typ I Interferonen (IFN) induziert als SIV oder HIV-2. Weiterhin zeigen unsere aktuellen Ergebnisse, dass die Nef-vermittelte Herabregulierung von CD3 insbesondere Gedächtnis-T-Zellen vor Apoptose schützt. Hier wollen wir die zugrundeliegenden Mechanismen und die Relevanz diese Effekte näher untersuchen. Typ I IFN wird insbesondere durch die CD4-abhängige Aufnahme von Viruspartikeln in plasmazytoide Dendritische Zellen (pDZs) induziert. Somit könnte Vpu die Induktion von IFN verstärken, weil es die Freisetzung von Virionen und deren Bindung an CD4 verstärkt. Durch vergleichende Analysen von HIV-1 mit apathogenen Primatenlentiviren werden wir die Bedeutung der oben genannten HIV-1-spezifischen Eigenschaften für die Interferoninduktion aufklären. Weiterhin werden wir analysieren, ob viele SIVs möglicherweise keine Erkrankung im natürlichen Wirt verursachen, weil ihre Nef Proteine die T-Zellsubpopulationen, die kritisch für die Aufrechterhaltung eines funktionellen Immunsystems sind, vor Apoptose schützen. Weiterhin ist derzeit kaum verstanden, welche zirkulierenden Faktoren die HIV-induzierte Apoptose und Immunaktivierung beeinflussen. Um diese zu identifizieren werden wir komplexe Peptid/Proteinbanken aus menschlichem Blut testen. Unser langfristiges Ziel ist es, diese Faktoren weiter zu optimieren um Agentien zu entwickeln, welche die schädliche Immunaktivierung und Apoptose in HIV-infizierten Patienten verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Personen: Professorin Dr. Beatrice H. Hahn; Professor Guido Silvestri