Die Rolle von NPH Proteinen als Regulatoren des Hippo-Signalwegs - Neue Aspekte zur Pathogenese der Nephronophthise

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Schermer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235379065

Die Nephronophthise (NPH) ist eine zystische Nierenerkrankung und stellt die häufigste genetische Ursache für ein terminales Nierenversagen bei Kindern und jungen Erwachsenen dar. Im Vergleich zu anderen zystischen Nierenerkrankungen erscheinen die Nieren bei NPH nicht vergrößert sondern geschrumpft. Als Ursache dieser autosomal rezessiven Erkrankung wurden Mutationen in mehr als 10 Genen (NPHP1-12) identifiziert. Die NPHP Gene kodieren für eine heterogene Proteinfamilie, die sog. Nephrozystine, über deren genaue Funktion bislang wenig bekannt ist. Wie viele weitere Proteine, deren Verlust mit zystischen Nierenerkrankungen assoziiert ist, lokalisieren Nephrozystine in primäre Zilien. Fast alle Epithelzellen des Nierentubulus bilden ein solches Monozilium aus. Dieses ragt wie eine Antenne von der Zelloberfläche in das Lumen der Nierentubuli hinein und überträgt Signale in das Zellinnere. Unsere Vordaten zeigen, dass einige Mitglieder der NPHP Proteinfamilie den Hippo-Signalweg regulieren. Dieser Signalweg wurde erstmals in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster beschrieben. Er ist evolutionär hoch konserviert und gilt als wichtiger Regulator von Proliferation und Organgröße. Übergeordnetes Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die Rolle des Hippo-Signalwegs bei der molekularen Pathogenese der NPH und weiterer zystischer Nierenerkrankungen zu analysieren und diesen Signalweg als möglichen Ansatzpunkt künftiger Therapien zu untersuchen. Im Einzelnen zielen wir darauf, (1) die Mechanismen aufzuklären, durch die NPHPs und weitere Zilien-/Zystenproteine den Hippo-Signalweg regulieren, und zu untersuchen, wie Zilien und der Hippo-Signalweg miteinander verknüpft sind, (2) die hippo-abhängigen transkriptionellen Programme, die durch NPHP und weitere ziliäre Proteine reguliert werden, zu identifizieren und (3) in vivo die Rolle des Hippo-Signalweg bei unterschiedlichen Formen polyzystischer Nierenerkrankungen auch im Blick auf künftige therapeutische Strategien zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen