Auf dem Weg zur verbesserten Früherkennung neurodegenerativer Erkrankungen. Nicht-invasive Untersuchungen zum retinalen Stoffwechsel mittels Fluoreszenzlebensdauer und Anisotropieanalyse des zellulären Redoxzustandes

• Antragsteller: Dr. Martin Hammer; Professor Dr.-Ing. Jens Haueisen
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234540519

Neurodegenerative Erkrankungen (NE) stellen eine dramatische medizinische und sozioökonomische Herausforderung dar. Bei aller Verschiedenheit der Äthiologie einzelner Erkrankungen sind doch gemeinsame neurodegenerative Pathways erkennbar, die zur Apoptose von Neuronen führen. Ein zentrales Bindeglied zwischen der primären Ursache für die Neurodegeneration und der Apoptose sind die Mitochondrien. Mitochondriale Dysfunktion (MD) gilt als entscheidener Schritt in der Pathogenese häufiger NE (z.B. Morbus Alzheimer) aber auch ophthalmologischer Erkrankungen wie der diabetischen Retinopathie (DR), der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) und des Glaukoms. Die Frühdiagnose der MD kann bei der Etablierung neuer Therapieoptionen helfen, vor allem aber zum Verständnis initialer Vorgänge der Neurodegeneration beitragen. Hierzu ist die Untersuchung früher, präapoptotischer Veränderungen des Energiestoffwechsels in den Mitochondrien von besonderer Bedeutung.Als eine neue Technik für die ophthalmologische Diagnostik ist die Fundus Autofluoreszenzuntersuchung (FAF) in der Lage, wichtige pathologische Details darzustellen. Die von uns betriebene Weiterentwicklung der FAF zur Fluoreszenzlebensdauer Ophthalmoskopie (FLIO) liefert Daten zur spektralen und zeitlichen Charakteristik der FAF und ermöglicht damit die genaue Charakterisierung der Mikroumgebung endogener Fluorophore. FLIO erlaubt die Untersuchung der Redoxgleichgewichte von Flavin Coenzymen und NAD(P)H sowie die Detektion partiell toxischer Stoffwechselendprodukte. In ersten klinischen Untersuchungen war FLIO in der Lage, DR und AMD Patienten sowie Kontrollen signifikant zu trennen. Die Interpretation der in vivo Ergebnisse erfordert jedoch eine tiefere Einsicht in pathologische Veränderungen der FAF.Ziel dieses Projektes ist es daher, den Zusammenhang von pathologischen FAF Veränderungen und frühen, präapoptotischen MD aufzuklären. Zur Untersuchung der Pathogenese der retinalen Degenerationen (DR, AMD) werden neben nichtinvasiven optischen Methoden verschiede biochemische Zellassays eingesetzt. Insbesondere werden über spektrale Fluoreszenzlebensdauer und Anisotropiemessungen die Konzentrationen von freien und proteingebundenen Coenzymen (NADH/Flavine) in Zell- und Organkulturmodellen unter Hypoxie, Hyperglykämie und photooxidativem Stress ermittelt. Hierzu werden eine neue Aufnahmetechnik sowie neue Modelle und Algorithmen zur Analyse der Fluoreszenzdaten entwickelt. Insgesamt kann unser Vorhaben einen großen Beitrag zur Frühdiagnose von DR und AMD leisten sowie das Verständnis essentieller Mechanismen der NE weiterentwickeln und darüber hinaus die Erforschung neuer Therapieoptionen für Millionen von Patienten fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen