cGMP Signalkaskade bei der Vermeidung von Hörverlust

• Antragsteller: Professor Dr. Lukas Rüttiger
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Anatomie und Physiologie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234406232

Wie cGMP das Innenohr zu schützen vermag ist nicht völlig verstanden. Unsere bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Phosphodiesterase 5 Inhibitoren das Innenohr vor Lärmtrauma und Haarzellverlust über den Signalweg der cGMP/cGMP-abhängigen Proteinkinase Typ I (cGKI) schützten. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass in globalen cGKI-KO Mäusen die Vulnerabilität erhöht und die Erholung nach Lärmtrauma reduziert ist. Das übergeordnete Ziel unseres Projekts ist es die Rolle von cGMP Generatoren und Effektoren, die am Überleben von Haarzellen nach Schädigung oder starker Belastung beteiligt sind, genauer zu beschreiben. Auch die räumliche und zeitliche Dynamik von cGMP nach plötzlichem und fortschreitendem Hörverlust wird untersucht. In Mausmodellen wird das auditorische Antwortverhalten nach Gabe von cGMP erhöhenden Substanzen beobachtet, um zu prüfen, wie dieser Signalweg für die Behandlung von Hörverlust genutzt werden kann. Mit molekularen und funktionellen Tests werden Mäuse defizient für membran-gebundene Guanylylcyclase (GC-A/GC-B), sowie Mäuse, denen Untereinheiten der löslichen NO-GC fehlen, auf Störungen der auditorischen Signalverarbeitung untersucht.Wir konnten zeigen, dass GC-A protektiv bei Lärmschäden ist, wohingegen NO-GC eher autonome Funktionen in Inneren und Äußeren Haarzellen hat, welche auf zentralen Hirnstammantworten und efferenten Rückkopplungsschleifen beruhen. Weitere Studien zur individuellen Funktion der NO-GC Isoformen in sensorischen Zellen und zentralen Hirnstammkernen sind nötig, um deren potentiellen Nutzen für die pharmakologische Therapie von auditorischen Pathologien bei spontanem und lärminduziertem Hörverlust einzuordnen. Weiterhin werden Degeneration und Regeneration während Schädigung molekular und zellulär untersucht und der potentielle therapeutische Nutzen von GC-A und Liganden für das gestresste Innenohr erforscht. Deletion von GC-B führt zur fehlerhaften Bifurkation des auditorischen Nervs im auditorischen Hirnstamm. Wir behaupten, dass dies zu Hörverlust führt, welcher auf Störung der efferenten Rückkopplungsschleife zurückzuführen sein kann. Aus diesem Grund soll die Rolle von GC-B/cGMP für inhibitorische neuronale Schaltkreise im Cochleariskern und die Auswirkung für schädigungsbegleitende Veränderungen des räumlichen Hörens, der Adaptation, und der Plastizität im Detail untersucht werden. Die funktionellen Experimente sollen unterstützt werden durch Analyse von cGMP abhängigen Effektorproteinen. Auch soll cGMP in verschiedenen Zelltypen des Cortischen Organs unter pathophysiologischen Umständen mittels transgener Mäuse, die einen induzierbaren cGMP Sensor in verschiedenen auditorischen Zelltypen exprimieren, direkt visualisiert werden. Durch umfangreiche zelluläre, funktionelle, und verhaltensexperimentelle Ansätze wollen wir die cGMP Kaskade im Ohr entschlüsseln und zum generellen Wissensstand für Zellprotektion und -überleben durch cGMP und cGMP erhöhende Substanzen beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2060: Bedeutung des Signalträgers cGMP für die Regulation von Zellwachstum und Zellvitalität
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Marlies Knipper