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Projekt
Die Bedeutung von Mg2+ Kanälen für Thrombose und Hämostase
Antragsteller
Attila Laszlo Braun, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2016
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234386647
Die Agonist-induzierte Erhöhung der intrazellulären Kalzium-Konzentration ([Ca2+]i) stellt ein zentrales Ereignis während der Aktivierung von Thrombozyten dar und wird durch die Ca2+-Freisetzung aus begrenzten intrazellulären Speichern und den Einstrom durch die Plasmamembran, insbesondere durch receptor-operated Ca2+ (ROC)- und store-operated Ca2+ (SOC)-Kanäle, vermittelt. Wir haben den Ca2+-Sensor stromal interaction molecule 1 (STIM1) und das SOC-Kanal-Protein Orai1 als die Hauptkomponenten des store-operated calcium entry (SOCE) in Thrombozyten identifiziert und damit einen Mechanismus zur Regulation der [Ca2+]i beschrieben, der als potentieller Ansatzpunkt einer antithrombotischen Therapie dienen kann. Des Weiteren haben wir mit TRPC6 den einzigen thrombozytären ROC-Kanal identifiziert. Ein pathophysiologisches Ungleichgewicht der Ca2+ Homöostase ist in der Regel mit einer gestörten Funktion der Ca2+-Kanäle, -Pumpen oder Na+/Ca2+-Austauscher verbunden. Obwohl Ma2+ seit über 50 Jahren als "natürlicher Ca2+-Antagonist" bekannt ist und Hypomagnesiämie in Korrelation mit einer erhöhten [Ca2+]i steht, ist die molekulare Grundlage dieser Beobachtung noch völlig ungeklärt. Änderungen in der Mg2+-Homöostase wurden bei einer Vielzahl von kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben, insbesondere in Patienten mit koronaren Herzerkrankungen, Arrhythmien, akuten Herzinfarkt, Bluthochdruck sowie Schlaganfall. Zudem ist in der Notfallmedizin unter spezifischen klinischen Bedingungen eine Mg2+-Therapie essentiell zur Verhinderung von thrombotischen Ereignissen. Wir vermuten, dass in Thrombozyten eine gestörte Funktion der Mg2+-Kanäle eine Erhöhung der [Ca2+]i verursacht und dadurch eine gesteigerte Aktivierung der Thrombozyten vermittelt, welche in einem pro-thrombotischen Phänotyp in vivo resultiert. Tatsächlich wurde der Einstrom von Mg2+ in Thrombozyten sowie deren Vorläuferzellen den Megakaryozyten beschrieben, allerdings ist die genaue Bedeutung der Mg2+-Kanäle und deren Funktion in der thrombozytären Signaltransduktion bis heute noch völlig unverstanden.In dem vorliegenden Projekt soll mit Hilfe von genetischen Mausmodellen (knockout und knockin Mäuse) der Mg2+-Kanäle MagT1, Trpm7 und Tusc3 die wesentlichen Mg2+-Kanäle in murinen Megakaryozyten und Thrombozyten und deren Rolle in der Signalweiterleitung unter normalen und pathophysiologischen Bedingungen identifiziert werden. Aus diesem Grund möchten wir die physiologischen Konsequenzen eines Funktionsverlustes von Mg2+-Kanälen in Modellen kardiovaskulärer Erkrankungen, wie Thrombusbildung und ischämischer Schlaganfall, untersuchen. Die umfassende Analyse der wesentlichen Mg2+-Kanäle kann zu einem besseren Verständnis der regulatorischen Funktion des Mg2+-Einstrom in Megakaryozyten und Thrombozyten beitragen, so dass die Identifizierung der von diesen Kanälen vermittelten Signalwege für die Thrombozyten-Funktion als Ansatzpunkt neuer antithrombotischer Strategien dienen kann.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
