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Projekt
Die DNA Damage induzierte Expression von Liganden für zytotoxische Rezeptoren auf NK Zellen: Die Rolle der DNA Damage Response für "Inside Out Signaling" in CLL
Antragstellerin
Professorin Dr. Elke Pogge von Strandmann
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100
CLL ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen in der westlichen Welt. Ziel des Projekts ist es, die Rolle von genetischen Schäden und die der zellulären DNA Damage Response (DDR) für die anti-Tumor Immunantwort aufzudecken. Normale Zellen reagieren auf DNA Schäden mit Zellzyklusarrest und DNA Repair und bei schweren Schädigungen mit apoptotischem Zelltod. Zusätzlich kann die DNA Damage Response zur Expression von Liganden führen, die die Erkennung und Eliminierung der geschädigten Zelle durch das innate Immunsystem erlaubt. Wichtige Rezeptoren von NK-Zellen, die hier beteiligt sind, sind die zytotoxischen Rezeptoren NKG2D, NKp30 und NKp46.Neue Daten zeigen, dass die Aktivität von NK-Zellen aus Patienten mit CLL stark eingeschränkt ist. Dies ist auf eine erhöhte Expression von löslichen Liganden für NKG2D und NKp30 zurückzuführen, die zu einer generellen Inhibition von NK-Zellen führen. Hohe Serumspiegel von NKG2D-Liganden korrelieren mit einer schlechten Prognose für die Patienten, was darauf hindeutet, dass NK-Zellen bei der Immunsurveillance der CLL eine wichtige Rolle spielen. Die induzierbare Expression der NKG2D-Liganden ist DNA Damage vermittelt und abhängig von ATM/ATR, wobei die molekularen Mechanismen noch weitgehend unverstanden sind. Um die Bedeutung der DDR für die Induktion von aktivierenden Liganden und somit für die Zielzellerkennung und die Lyse von Tumorzellen zu untersuchen, werden RNAi Technologie und etablierte knock out CLL-Tumormodelle eingesetzt. Die TCL1 transgene Maus wird mit ATM, CBP/P300 und P53-defizienten Linien gekreuzt, um die Effekte dieser Faktoren auf die Tumorentwicklung und die innate Immunabwehr zu erfassen.Letztlich wollen wir rekombinante Proteine (Immunoliganden) entwickeln, die die malignen B-CLL Zellen mit Liganden für den aktivierenden NKG2D-Rezeptor ausstatten und das therapeutische Potential dieses Ansatzes in vitro und in vivo analysieren. Der Immunligand ist ein Fusionsprotein eines Liganden für NKG2D und eines Antikörperderivats mit Spezifität für das B-CLL assoziierte Antigen ROR1. Mittelfristig soll das Projekt dazu beitragen, neue Kombinationen der frontline DNA-Damage/Chemotherapien und NK-zellbasierten Immuntherapien zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
