Role of splice- and translation-variants of the cysteine protease cathepsin L in the progression and metastasis of mammary cancer
Biochemistry
Final Report Abstract
Proteasen sind eiweißspaltende Enzyme, die viele normale Körperfunktionen sichern. Falsche Regulation von Proteasen kann aber auch Krankheiten, wie zum Beispiel die Tumorentstehung fördern. In diesem Projekt haben wir die Regulation der Protease Cathepsin L in Zusammenhang mit der Entstehung des Brustkrebses untersucht. Cathepsin L befindet sich normalerweise in den Lysosomen – den Recyclingstationen der Zellen. Allerdings wurde Cathepsin L auch außerhalb der Lysosomen, z.B. im Zellkern, gefunden. Wir haben untersucht, auf welchem Wege Cathepsin L in den Zellkern gelangt. Zu Projektbeginn gab es dazu eine Vielzahl an Hypothesen. Wir konnten zeigen, dass Cathepsine direkt aus einigen Lysosomen, die sich während der Zellteilung in der Nähe der Chromosomen befinden, freigesetzt werden und bei der Chromosomentrennung helfen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass das Fehlen von Cathepsinen im Lysosom einen wesentlichen intrazellulären Wachstums-Signalweg, das sogenannte mTOR, hemmt. Dies erklärt auch, dass sich bei Fehlen von Cathepsin L Brustkrebs in den Epithelzellen der Brustdrüse nur sehr langsam bildet. Leider finden Krebszellen längerfristig einen Weg, diesen Wachstumsstop zu umgehen, was dann doch zum Tumorwachstum führt. Einen weiteren Hinweis auf die Wichtigkeit von Cathepsin L ist unsere Erkenntnis, dass auch unter Stressbedingungen, wie zum Beispiel Sauerstoffmangel, die Produktion der Protease aufrechterhalten wird. Dazu dienen sog. mRNA Spleißvarianten, die nicht die Proteincodierende Region der mRNA betreffen. Insgesamt hat unser Projekt vielfältige Erkenntnisse zur Regulation und Funktion von Cathepsin L, insbesondere in der Tumorentstehung, erbracht. Eine allgemeinverständliche Darstellung von Aspekten des Projekts ist auf den Webseiten der Initiative „Gesundheitsindustrie Baden-Württemberg“ verfügbar: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/cathepsin-l-den-stress-im-tumor-ueberwinden
Publications
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Parigiani MA, Ketscher A, Timme S, Bronsert P, Schlimpert M, Kammerer B, Jacquel A, Chaintreuil P, Reinheckel T
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Tumor cell- and microenvironment- specific roles of cysteine cathepsins in mouse models of human cancers. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2020 Jul;1868(7):140423
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