Fortsetzung des Forschungsprojektes: Einfluss von Spleiß- und Translationsvarianten der Cysteinprotease Cathepsin L auf die Progression und Metastasierung des Mamma-karzinoms
Biochemie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Proteasen sind eiweißspaltende Enzyme, die viele normale Körperfunktionen sichern. Falsche Regulation von Proteasen kann aber auch Krankheiten, wie zum Beispiel die Tumorentstehung fördern. In diesem Projekt haben wir die Regulation der Protease Cathepsin L in Zusammenhang mit der Entstehung des Brustkrebses untersucht. Cathepsin L befindet sich normalerweise in den Lysosomen – den Recyclingstationen der Zellen. Allerdings wurde Cathepsin L auch außerhalb der Lysosomen, z.B. im Zellkern, gefunden. Wir haben untersucht, auf welchem Wege Cathepsin L in den Zellkern gelangt. Zu Projektbeginn gab es dazu eine Vielzahl an Hypothesen. Wir konnten zeigen, dass Cathepsine direkt aus einigen Lysosomen, die sich während der Zellteilung in der Nähe der Chromosomen befinden, freigesetzt werden und bei der Chromosomentrennung helfen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass das Fehlen von Cathepsinen im Lysosom einen wesentlichen intrazellulären Wachstums-Signalweg, das sogenannte mTOR, hemmt. Dies erklärt auch, dass sich bei Fehlen von Cathepsin L Brustkrebs in den Epithelzellen der Brustdrüse nur sehr langsam bildet. Leider finden Krebszellen längerfristig einen Weg, diesen Wachstumsstop zu umgehen, was dann doch zum Tumorwachstum führt. Einen weiteren Hinweis auf die Wichtigkeit von Cathepsin L ist unsere Erkenntnis, dass auch unter Stressbedingungen, wie zum Beispiel Sauerstoffmangel, die Produktion der Protease aufrechterhalten wird. Dazu dienen sog. mRNA Spleißvarianten, die nicht die Proteincodierende Region der mRNA betreffen. Insgesamt hat unser Projekt vielfältige Erkenntnisse zur Regulation und Funktion von Cathepsin L, insbesondere in der Tumorentstehung, erbracht. Eine allgemeinverständliche Darstellung von Aspekten des Projekts ist auf den Webseiten der Initiative „Gesundheitsindustrie Baden-Württemberg“ verfügbar: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/cathepsin-l-den-stress-im-tumor-ueberwinden
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Out-of-frame start codons prevent translation of truncated nucleo-cytosolic cathepsin L in vivo. Nat Commun. 2014 Sep 15;5:4931
Tholen M, Hillebrand LE, Tholen S, Sedelmeier O, Arnold SJ, Reinheckel T
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Stress-resistant Translation of Cathepsin L mRNA in Breast Cancer Progression. J Biol Chem. 2015 Jun 19;290(25):15758-69
Tholen M, Wolanski J, Stolze B, Chiabudini M, Gajda M, Bronsert P, Stickeler E, Rospert S, Reinheckel T
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Lysosomal protease deficiency or substrate overload induces an oxidative-stress mediated STAT3-dependent pathway of lysosomal homeostasis. Nat Commun. 2018 Dec 17;9(1):5343
Martínez-Fábregas J, Prescott A, van Kasteren S, Pedrioli DL, McLean I, Moles A, Reinheckel T, Poli V, Watts C
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Cathepsin D deficiency in mammary epithelium transiently stalls breast cancer by interference with mTORC1 signaling. Nat Commun. 2020 Oct 12;11(1):5133
Ketterer S, Mitschke J, Ketscher A, Schlimpert M, Reichardt W, Baeuerle N, Hess ME, Metzger P, Boerries M, Peters C, Kammerer B, Brummer T, Steinberg F, Reinheckel T
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Conditional Gene Targeting Reveals Cell Type-Specific Roles of the Lysosomal Protease Cathepsin L in Mammary Tumor Progression. Cancers (Basel). 2020 Jul 22;12(8):2004
Parigiani MA, Ketscher A, Timme S, Bronsert P, Schlimpert M, Kammerer B, Jacquel A, Chaintreuil P, Reinheckel T
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Spatially and temporally defined lysosomal leakage facilitates mitotic chromosome segregation. Nat Commun. 2020 Jan 13;11(1):229
Hämälistö S, Stahl JL, Favaro E, Yang Q, Liu B, Christoffersen L, Loos B, Guasch Boldú C, Joyce JA, Reinheckel T, Barisic M, Jäättelä M
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Tumor cell- and microenvironment- specific roles of cysteine cathepsins in mouse models of human cancers. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2020 Jul;1868(7):140423
Hölzen L, Parigiani MA, Reinheckel T
