Chirale Propargylamine - Vielseitige Bausteine für Peptidmimetika und Foldamere

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Sewald
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233267300

Das Projekt hat die Synthese und Strukturanalyse neuer Typen von Peptidmimetika zum Ziel. Der stereoselektiven Synthese von Propargylaminen als Aminosäureanaloga und ihre Anwendung als vielseitige Bausteine für Peptidmimetika wird eine Schlüsselrolle zukommen. In diesen Derivaten ist die Carboxylgruppe einer Aminosäure durch ein terminales Alkin ersetzt. Diese enantiomerenreinen terminalen Alkine sollen in Kupfer-katalysierten Azid-Alkin-Cycloadditionen (CuAAC) oder dem analogen Ruthenium-katalysierten Prozess (RuAAC) eingesetzt werden, um Peptidanaloga zu synthetisieren, in denen die Peptidbindung durch ein Triazol ersetzt ist. Diese 1,4- oder 1,5-disubstituierten 1,2,3-Triazole gelten als Mimetika für trans- oder cis-konfigurierte Peptidbindungen. Besonderes Gewicht wird auf der Synthese von Derivaten liegen, die Substituenten tragen, welche den Seitenketten der proteinogenen Aminosäuren entsprechen. Eine der Stärken des Projektes ist jedoch, dass die Methode nicht wie die derzeit genutzten Synthesen auf dem "chiral pool" beruht. Somit wird eine breite Palette von homo-oligomeren Triazolen, den sogenannten Triazolameren, welche durch CuAAC bzw. RuAAC gebildet werden, zugänglich. Darüber hinaus sollen Triazolamer-Peptid-Hybride (Oligomere mit alternierenden 1,4- oder 1,5-disubstituierten 1,2,3-Triazolen und Amidbindungen) als viel versprechende Peptidmimetika synthetisiert werden. Weiter wird die terminale Alkineinheit der Schlüsselverbindungen in Sonogashira-Kupplungen mit Aryl- oder Heteroarylhalogeniden zur Reaktion gebracht, um mit Festphasensynthese neue Peptidmimetika und Foldamere zu erzeugen. Die Lösungsstrukturen der Oligomere werden mit NMR in Kombination mit MD-Rechnungen ermittelt. Auf der Basis dieser Informationen sollen Prinzipien ermittelt werden, die es erlauben, die Struktur der Foldamere mittels CD-Spektroskopie zu klassifizieren, sowie mit den entsprechenden Bausteinen Sekundärstrukturmimetika zu entwerfen. Perspektivisch sollen diese vielseitigen Peptidmimetika auf der Basis der unterschiedlichen Foldamere als Proteinliganden und Inhibitoren von Protein-Protein-Interaktionen zum Einsatz kommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen