Role of prohibitin in ischemic brain injury

• Antragstellerin: Dr. Anja Kahl
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233091909

Prohibitin (PHB) ist ein hochkonserviertes Protein, welches in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert ist. Es wird vermutet, dass es eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität übernimmt, indem es über eine stabilisierende Wirkung auf den Komplex I der Atmungskette die Produktion von freien Sauerstoffradikalen (ROS) reduziert. In einer proteomischen Studie zur Identifizierung potentiell neuroprotektiver Gene konnte eine Zunahme der PHB Expression in neuronalen Mitochondrien beobachtet werden. Zudem hatte die PHB Erhöhung in der Neuronenkultur und in murinen Hippocampusschnitten einen deutlich zellschützenden Effekt in verschiedenen Schadensmodellen der zerebralen Ischämie. Somit könnte die Induktion der PHB Expression signifikant zum neuronalen Überleben beitragen, während eine Herunterregulierung mit einer gesteigerten neuronalen Vulnerabilität gegen ischämischen Zellschaden assoziiert ist. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von PHB innerhalb der zerebralen Ischämie zu untersuchen und das neuroprotektive Potential des mitochondrialen Proteins zu ermitteln. Insbesondere soll die zentrale Fragestellung bearbeitet werden, obPHB über gezielte Modulierung der mitochondrialen Resistenz eine Schlüsselfunktion bei der Generierung einer Schadensantwort nach ischämisch bedingter Hirnschädigung übernimmt. Die dafür geplanten Experimente umfassen in vitro (Sauerstoff- und Glukose-Deprivation, OGD) und in vivo (transiente Vorderhirn Ischämie, BCCAO) Modelle der zerebralen Ischämie. Zur Überexpression von PHB im Maus- Hippocampus werden virale Gentransfer Techniken eingesetzt. Um die funktionellen Mechanismen der PHB Wirkung zu charakterisieren,soll die mitochondriale Funktion in der primären Neuronenkultur sowie in isolierten Mitochondrien bestimmt werden. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen die folgenden Sub-Hypothesen adressiert werden: (a) Hypoxie-Ischämie führt zu einer Herunterregulierung von PHB, was über eine Reduktion der endogenen Abwehrmechanismen die Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber schädigenden Stimuli erhöht. (b) Die Expression von PHB im Maus-Hippocampus schützt Neurone vor BCCAO induzierter Zellschädigung. (c) Der neuroprotektive Effekt von PHB wird über die Stabilisierung der respiratorischen Komplex I Funktion und einer damit in Verbindung stehenden reduzierten mitochondrialen ROS Produktion vermittelt. Die Ergebnisse des Pojektes werden zu einem besseren Verständnis der neuroprotektiven Funktion von PHB innerhalb der zerebralen Ischämie beitragen und möglicherweise neuartige Therapiestrategien und pharmakologische Targets zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Costantino Iadecola