Integrative Analyse der molekularen und zellulären Mechanismen bei Therapieversagen und Entstehung von Tumorrezidiven bei Kopf-Halstumoren nach operativer Tumorresektion

• Antragsteller: Professor Dr. Amir Abdollahi, Ph.D.; Professor Dr. Jochen Heß
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232863538

Plattenepithelkarzinome der Kopf-Halsregion (HNSCC) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen mit hoher Morbidität und Mortalität. Die schlechte Prognose von Patienten mit einem HNSCC beruht meist auf das Auftreten eines Tumorrezidivs. In der Vergangenheit haben wir ein orthotopes Mausmodell als präklinische Plattform etabliert, um molekulare Mechanismen bei der Entstehung von lokalen Rezidiven nach operativer Tumorresektion zu studieren. Mittels umfangreicher Untersuchungen auf Protein-, Transkript- und miRNA-Ebene konnten wir zeigen, dass Krebszellen im Tumorrezidiv im Vergleich zum Primärtumor eine stabile, genetische Umwandlung hinsichtlich geringerer Proliferation aber gesteigerter Invasion durchlaufen (z.B. gesteigerte Expression von u-PA und SMR3A aber eine geringere Expression von MYBBP1A, Caspase-3, Ki67, miR106a und miR196b). Weitere funktionelle Studien wiesen daraufhin, dass bestimmte Proteine (z.B. FOXM1 und MYBBP1A) als zentrale molekulare Schalter zwischen dem proliferativen und invasiven Phänotyp fungieren. Basierend auf den bisherigen Daten postulieren wir die Existenz einer kritischen Subpopulation von Tumorzellen (recurrent tumor initiating cells = R-TIC), welche die oben beschriebenen Eigenschaften aufweisen und die Grundlage für post-operative Rezidive bilden. In dem gemeinsamen Versuchsvorhaben wollen wir zwei Schwerpunkte untersuchen: (i) die funktionelle Charakterisierung der identifizierten molekularen Schaltkreise beim Übergang vom proliferativen in den invasiven Phänotyp, und (ii) Aufklärung der zellulären Mechanismen beim Übergang der invasiven Tumorzellen (R-TICs) in makroskopische Rezidive und funktionelle Charakterisierung der oben genannten und weiterer molekularen Schaltkreise bei diesem Prozess.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Beteiligte Person: Professor Dr. Christian Simon