Direkte in vivo Analyse der Glutamate Singalwegstörung in APPPS1 Mäusen unter Nutzung von iGluSnFR und 2-photonen Mikroskopie.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Jasmin Kim Hefendehl
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232671375

Die Aggregation und Ablagerung des missgefalteten Proteins beta-amyloid im Hirnparenchym ist ein Hauptmerkmal der Alzheimer Erkrankung (AD). Bekannte Mutationen welche die Ablagerung von beta-amyloid im Gehirn initiieren sind ursächlich für die Alzheimer Krankheit sind. Die toxische pathomechanistische Rolle der Abeta Ablagerungen wird jedoch häufig diskutiert, da keine gute Relation zwischen dem Einsetzten der Ablagerung und dem Neuronenverlust nachgewiesen werden konnte. Neue Studien weisen jedoch darauf hin, dass in den frühen Stadien der Krankheit erhebliche Funktionsstörungen verschiedener Zelltypen in der näheren Umgebung der Abeta Ablagerungen messbar sind. Diese Beeinträchtigung großer Gruppen von Zellen findet statt ohne das die betroffenen Zellen absterben. Stattdessen weisen die Zellen dystrophe Neuriten, Dornvorsatzverluste, erhöhte Aktivitäts- und Ruhekonzentration an Kalzium in Gliazellen, sowie eine erhöhte Zahl hyperaktiver Zellen auf. Mittlerweile ist bekannt, dass Ablagerungen bereits mehrere Jahre vor den ersten klinischen Symptomen auftreten. Somit ist es essentiell die toxischen Effekte der Abeta Ablagerungen auf verschiedene Zelltypen in dieser asymptomatischen Phase der Krankheit zu untersuchen um den pathologischen Mechanismus besser zu verstehen und somit neue Therapieansätze zu finden. Wir untersuchen mit Hilfe von 2-Photonen Mikroskopie die Toxizität der unmittelbaren Umgebung von Plaques auf die Glutamate Signalweiterleitung von Neuronen und die Wiederaufnahme des Transmitters durch Astrozyten. Glutamat ist ein Neurotransmitter der für die Erregung von Zellen zuständig ist. Wenn durch pathologische Vorgänge zu viel Glutamat vorhanden ist führt dies zu einer Überreizung der Zellen welche letztlich zum Zelltod führt. Der Neurotransmitter ist seit langem in Verdacht bei der Alzheimer Erkrankung eine wesentliche Rolle zu spielen, jedoch gab es bislang keine Möglichkeit diese Hypothese direkt in vivo zu testen. In unserem Projekt nutzen wir einen neuen Glutamat Sensor (iGluSnFR) der uns ermöglicht die Hypothese in vivo zu testen. Zudem erlaubt der Versuchsaufbau uns die pathologische Veränderungen die durch die Bildung von Plaques entstehen über einen langen Zeitraum im lebenden Tier zu untersuchen. Somit kann ein zeitlicher Verlauf der Fehlfunktion im Bezug auf Plaque Bildung entstehen. Wir sehen weiterhin vor das überschüssige Glutamat durch eine hoch Regulierung des zuständigen Rezeptors abzubauen und somit die zelluläre Fehlfunktion zu unterbinden. In einem weitern Schritt testen wir zwei neue Strategien welche die Oligomerisation von monomerem Abeta zu höheren toxischen löslichen und unlöslichen Oligomeren verhindern soll. Unsere Forschung trägt dazu bei den Zusammenhang zwischen Plaques und Fehlfunktionen verschiedener Zelltypen zu klären, sowie Therapien zu unterstützen die in der asymptomatischen Phase von AD auf die Inhibierung und Reduktion von Abeta abzielen um die negativen Folgeereignisse zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Brian MacVicar, Ph.D.