Biologisch Individualisierte Schwerionentherapie des Lungenkarzinoms

• Applicant: Professor Dr. Jürgen Debus
• Subject Area: Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
• Term: from 2013 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 59368893

Bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCL) existieren hervorragende molekulare Zielstrukturen mit sehr hohem Evidenzlevel hinsichtlich ihrer prädiktiven Aussagekraft und ihres therapeutischen Nutzens. Hierzu gehören NSCL Tumoren mit aktivierenden Mutationen im Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR), die aufgrund der Abhängigkeit der Lungenkrebszellen vom EGFR-Signalweg („oncogenic addiction“) eine sehr hohe Sensitivität gegenüber EGF Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren aufweisen. Es zeigte sich weiterhin ein erhöhtes Therapieansprechen bei der Anwendung von therapeutischen Antikörpern gegen EGFR bei NSCL Patienten mit eine Amplifikation von EGFR. Die Aktivierung von EML4-ALK in Lungenkrebszellen führt wiederum zu einer erhöhten Sensibilität gegenüber ALK-Inhibitoren. Zusätzlich profitieren NSCL Patienten mit einer Adenokarzinom Histologie von eine Antiangiogenese Therapie (Anti-VEGF) in Kombination mit Chemotherapien. Insgesamt kann man ca. 20-40% der Lungenkrebspatienten, durch Ermittlung dieser molekularen Prädiktoren, eine sinnvolle biologisch individualisierte Therapie ermöglichen. Angesichts der hohen Inzidenz des Bronchialkarzinoms (häufigste maligne Erkrankung) kommt diesen Ansätzen eine hohe klinische Relevanz zu. Unsere Arbeitsgruppe war federführend an der Entwicklung von präklinischen Rationalen und Translation von multimodalen Therapiekonzepten, bestehend aus targeted therapies und konventioneller Strahlentherapie, beteiligt. Es stellt sich nun die Frage, ob diese Erkenntnisse auf die Schwerionentherapie übertragbar sind. Die Wechselwirkung der Schwerionentherapie mit molekularen Therapeutika ist noch weitestgehend unbekannt. Deshalb wird der Schwerpunkt dieses Antrags die präklinische Evaluierung der Schwerionensensibilität in diesem molekular distinkten Lungenkrebskollektiv, in Kombination mit dem jeweiligen molekularen Therapeutikum, insbesondere Inhibitoren der EGFR, ALK- und VEGF Signaltransduktionskaskaden, sein. Wir wollen die Effekte der Schwerionentherapie auf unterschiedliche Biologien des Lungenkarzinoms besser verstehen um potentielle Angriffspunkte für multimodale Therapien zu entdecken. Dies soll durch einen integrativen Ansatz, unter Berücksichtigung der tumorzellspezifischen Biologie (z.B. EGFR oder EML4-ALK Addiktion), Einbeziehung molekularer Interaktionen auf Tumor-Stroma Ebene insbesondere Tumor-Gefäßendothel Kommunikation, und Modulation der intrazellulären gen-regulatorischen Netzwerke erfolgen. Ziel dieser Untersuchungen ist es, zusätzlich zu den bekannten Vorteilen der Schwerionentherapie, wie z.B. die hohe Präzision und geringere Sauerstoff Abhängigkeit, das volle therapeutische Potential dieser Therapie durch biologische Optimierung der Schwerioneneffekte sowohl auf lokaler- als auch systemischer Ebene zu eruieren.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 214: Heavy Ion Therapy in Radiation Oncology