Identifizierung und Charakterisierung von Genen für sensorineurale Hörstörungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
An mehreren Fällen konnte hauptsächlich in der ersten Förderperiode gezeigt werden, dass die Positionsklonierung von Krankheits-assoziierten Chromosomenbruchpunkten auch im Fall von Hörstörungspatienten mit balancierten Translokationen erfolgreich zur Identifizierung neuer Gene eingesetzt werden kann. Schwerpunkt der zweiten Förderperiode war ein Mikroarray-Screening von >100 NSHL-Patienten. Dabei konnte gezeigt werden, dass Mikrodeletionen von bekannten Hörstörungsgenen, insbesonderer STRC einen relativ hohen Teil (etwa 10%) von angeborenen Hörstörungen (mit)verursachen. Rezessive Mutationen in STRC (DFNB16) sind nach Mutationen in GJB2 (DFNB1) die zweithäufigste genetische Ursache für NSHL. Desweiteren wurden möglicherweise pathogene CNVs in einer Reihe von neuen Kandidaten-Hörstörungsgenen (AADAC, FARS2, GRM7, MTAP, PSD3 und TULP2) identifiziert, die noch weiter abgeklärt werden müssen. Durch NGS von 80 Hörstörungsgenen in 23 NSHL-Patienten und 9 gesunden Kontrollen konnte über die Hälfte der Fälle geklärt werden; in den ungeklärten Fällen wurde gegenüber gesunden Kontrollen ein Überschuss von möglicherweise pathogenen Mutationen gefunden, was für eine polygene Vererbung spricht. Durch targeted NGS konnte in einer grossen Familie ein neues X-chromosomales Hörstörungsgen, COL4A6 identifiziert und charakterisiert werden. Unsere Ergebnisse sprechen dafür, Mikroarrays und NGS in die Routinediagnostik von Patienten mit angeborenen Hörstörungen einzusetzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2009) Evidence for positive selection and sporadic absence of 38Ser-coding mRNAs in Gly38Ser heterozygotes. BMC Evol. Biol. 9: 188
Herlyn H., Zechner U., Oswald F., Pfeufer A., Zischler H., Haaf T.
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(2009) Haploinsufficiency of 16.4 Mb from chromosome 22pter-q11.21 in a girl with unilateral conductive hearing loss. Cytogenet. Genome Res. 125: 241-247
Damatova N., Beyer V., Galetzka D., Schneider E., Napiontek U., Keilmann A., Zechner U., Bartsch O., Haaf T.
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(2009) Homozygous disruption of PDZD7 by reciprocal translocation in a consanguineous family: a new member of the Usher syndrome protein interactome causing congenital hearing impairment. Hum. Mol. Genet. 18: 655-666
Schneider E., Märker T., Daser A., Frey-Mahn G., Beyer V., Farcas R., Schneider-Rätzke B., Kohlschmidt N., Grossmann B., Bauss K., Napiontek U., Keilmann A., Bartsch O., Zechner U., Wolfrum U., Haaf T.
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(2010) A novel DFNB1 deletion allele supports the existence of a distant cis-regulatory region that controls GJB2 and GJB6 expression. Clin. Genet. 78: 267-274
Wilch E., Azaiez H., Fisher R.A., Elfenbein J., Murgia A., Birkenhäger R., Bolz H., da Silva- Costa S.M., del Castillo I., Haaf T., Hoefsloot L., Kremer H., Kubisch C., Le Marechal C., Pandya A., Sartorato E.L., Schneider E., van Camp G., Wuyts W., Smith R.J., Friderici K.H.
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(2010) GJB2 mutations and genotype-phenotype correlation in 335 patients from Germany with nonsyndromic sensorineural hearing loss: evidence for additional recessive mutations not detected by current methods. Audiol. Neurotol. 15: 375-382
Bartsch O., Vatter A., Zechner U., Kohlschmidt N., Wetzig C., Baumgart A., Nospes S., Haaf T., Keilmann A.
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(2013) A novel form of X-linked nonsyndromic hearing loss with cochlear malformation caused by a mutation in the type IV collagen gene COL4A6. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print
Rost S., Bach E., Neuner C., Nanda I., Dysek S., Bittner R.E., Keller A., Bartsch O., Mlynski R. Haaf T., Müller C.R., Kunstmann E.
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(2013) Confirmation of GRHL2 as the gene for the DFNA28 locus. Am. J. Med. Genet. Part A 161A: 2060-2065
Vona B., Nanda I., Neuner C., Müller T., Haaf T.
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(2013b) Disruption of the ATE1 and SLC12A1 genes by balanced translocation in a boy with non-syndromic hearing loss. Mol. Syndromol. Epub ahead of print
Vona B., Neuner C., El Hajj N., Schneider E., Farcas F., Beyer V., Zechner U., Keilmann A., Poot M., Bartsch O., Nanda I., Haaf T.
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Targeted next-generation sequencing of deafness genes in hearing-impaired individuals uncovers informative mutations. Genet Med. 2014 Dec; 16(12): 945–953
Vona B., Nanda I., Neuner C., Hofrichter M.A.H., Bartsch O., Keilmann A., Shehata- Dieler W., Schröder J., Müller T., Haaf T., Läßig, A., Schraven, S., Kraus, F.
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DFNB16 is a frequent cause of congenital hearing impairment: implementation of STRC mutation analysis in routine diagnostics. Clin. Genet. Vol 87 Issue 1, January 2015, Pages 49-55
Vona B., Hofrichter M.A.H., Neuner C., Schröder J., Gehrig A., Hennermann J.B., Kraus F., Shehata- Dieler W., Klopocki E., Nanda I., Haaf T.
