Pathogenese erblicher Neuropathien: Implicationen von Komponenten des angeborenen und adaptiven Immunsystems

• Antragsteller: Professor Dr. Rudolf Martini
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227548520

Erbliche Neuropathien vom Typ Charcot-Marie-Tooth (CMT) sind charakterisiert durch axonale Degeneration, Muskelatrophie und sensible Störungen. Diese Symptome haben einen erheblichen Verlust an Lebensqualität zur Folge. Obwohl inzwischen über 80 Krankheitsgene bekannt sind, ist keine der Krankheitsformen behandelbar. Wir haben in den letzten Jahren gezeigt, dass bei Tiemodellen für CMT-Neuropathien eine niedriggradige, Makrophagen-basierte und durch das Zytokin CSF-1 getriebene Entzündungsreaktion die Erkrankung erheblich verstärkt und somit einen möglichen Ansatzpunkt für Therapiemaßnahmen darstellt. Im Laufe der letzten Förderperiode konnten wir bei einem Modell für CMT1B (P0het-Maus-Mutante) zeigen, dass endogene Antikörper, die an die mutanten Nervenfasern binden, die Makrophagenaktivität erhöhen und somit die Nerverkrankung mäßig verstärken. Der Nachweis gelang durch eine genetische Ablation von Antikörper-produzierenden Zellen in den Modellmäusen, flankiert durch Rekonstitutionsexperimente mit verschiedenen Antikörperfragmenten. Trotz dieser publizierten Forschungsbefunde kamen wir zu dem Schluss, dass der pathogene Effekt der Antikörper eher moderat zu werten ist, zumal er nur in der Anfangsphase der Erkrankung und auch nur bei der P0het-Mutante, nicht aber bei der Cx32def Mutante (Modell für CMT1X) realisiert ist. Deshalb werden wir diesen Pathomechanismus nicht weiterverfolgen, sondern uns auf die Erforschung zentralerer Entzündungsmechanismen konzentrieren. So ist es immer noch rätselhaft, welche Schwannzell-sezernierten Moleküle die endoneuralen Fibroblasten dazu bringen, CSF-1 zu exprimieren und auf diesem Weg die Makrophagen zu aktivieren. Unsere umfangreichen Vorstudien identifizierten hierbei die Wachstumsfaktoren PDGF-A und -B als mögliche Fibroblasten-Aktivatoren. In einem ersten Teilprojekt wollen wir in Zellkulturstudien mit isolierten Nerv-Fibroblasten und in in vivo Experimenten die PDGF-Rezeptoren pharmakologisch blockieren. Schließlich sollen PDGF-A und -B zeitlich-induzierbar in Schwannzellen ausgeschaltet und die (erwartet reduzierte) CSF-1 Expression in Nervfibroblasten untersucht werden, begleitet von der Analyse nachfolgender Krankheitsvorgänge in vivo. In einem zweiten Teilprojekt wollen wir untersuchen, welche von Makrophagen exprimierten Zytokine die mutanten Schwann´schen zur Dedifferenzierung bringen und somit eine pathogene Wirkung haben. Unsere Voruntersuchungen identifizierten zwei Kandidatenmoleküle: TNF-alpha and TGF-beta. Durch Knochenmarkstransfer von zytokin-defizienten Mäusen in Myelinmutanten, bei denen die intrinsischen Makrophagen depletiert wurden, wollen wir herausfinden, ob die oben erwähnten Makrophagen-Zytokine bei der Dedifferenzierung der mutanten Schwann´schen Zellen eine Rolle spielen.Wir glauben, dass unsere Experimente die wichtige pathogene Rolle der Inflammation bei Modellen für CMT Neuropathien molekular weiter entschlüsseln können, mit dem Ziel einer Therapie näher zu kommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen