TGF-beta Inhibition fördert das Lungenwachstum bei neonatalen Mäusen mit beatmungs- und sauerstoffinduzierter Lungenschädigung: ein neuer Therapieansatz zur Prävention der BPD

• Antragsteller: Professor Miguel Angel Alejandre Alcázar, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226463725

Langzeitventilation mit Sauerstoff-angereicherter Luft (mechanical ventilation; MV-O2) ist zwar oftmals erforderlich, um frühgeborene Kinder zu retten, führt allerdings zu einer verminderten Ausbildung der Alveolen und Gefäße, was letztlich in einer reduzierten Gasaustauschfläche endet. Diese neonatale MV-O2-induzierte Lungenerkrankung ist die heute primär vorherrschende Form der „alten“ bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) und wird als chronische Lungenerkrankung bezeichnet (CLD). Die CLD als die „neue BPD“ gehört zu den häufigsten Ursachen für akute und chronische respiratorische Erkrankungen und Langzeithospitalisation im frühen Kindesalter, deren Langzeitfolgen bis in das Erwachsenenalter reichen. Aktuelle Studien sowohl in frühgeborenen Kindern als auch in Tiermodellen zeigen, dass eine Dysregulation zwei zentraler Wachstumsfaktoren - TGF-beta und VEGF - das Überleben epithelialer und endothelialer Lungenzellen vermindert und dadurch die Alveolarisation sowie die Angiogenese in MV-O2 Lungen negativ beeinflussen.Die molekularen Mechanismen, die eine dysregulierte TGF-beta Signalkaskade mit dem VEGF Signalweg koppelt und zu einem gestörten Lungenwachstum führt sind weiterhin ungeklärt. Das primäre Ziel dieses Forschungsvorhaben ist es, die zentrale Hypothese zu untersuchen, dass MV-O2 (MV mit 40% O2) TGF-beta in der sich entwickelnden Lunge aktiviert, und hierüber die VEGF Signalkaskade inhibiert wird, was wiederum Apoptose und gestörtes Lungenwachstum induziert. Das Forschungsprojekt hat drei spezifische Fragen: (1) Führt die Hemmung der TGF-beta Signalkaskade in einem Modell der MV-O2 neugeborener Mäuse a) zum Erhalt des Wachstums von Gefäßen und Alveolen, b) zur Wiederherstellung der VEGF Signalkaskade und c) zu Verminderung der Apoptose? Hierzu werden 5 Tage alte Mäuse mit einem TGF-beta neutralisierenden Antikörper (TGF-beta-Nab) und/oder mit einem Angiotensin 2-Rezeptor Antagonisten (Losartan) behandelt, was nachweislich die TGF-beta Signalkaskade hemmt. Danach werden sie einer MV-O2 für 24 und 48 Stunden unterzogen. Als nächstes wird die Frage untersucht: (2) Welche Wirkung hat die Hemmung der TGF-beta Signalkaskade auf den Matabolismus der extrazellulären Matrix, insbesondere von Elastin? Letztlich soll die Frage geklärt werden, (3) ob eine Hemmung der TGF-beta Signalkaskade die Lungenfunktion bei Tieren mit MV-O2 verbessert? Das langfristige klinisch-translationale Ziel soll sein, das Verständnis molekularer Mechanismen der BPD zu verbessern und durch innovative Therapieansätze die Mortalität und Morbidität frühgeborener Kinder zu reduzieren und deren Lebensqualität zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Richard D. Bland