Aufklärung molekularer Mechanismen, die am jObes1 Lokus den juvenilen Fettansatz in der Berliner Fettmaus verursachen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Gudrun Brockmann
• Fachliche Zuordnung: Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226367462

Im beantragten Projekt soll der Mechanismus aufgeklärt werden, der die Fettleibigkeit in der Berliner Fettmaus (BFMI) verursacht. In dieser Maus wurde eine spontane Mutation für hohen Fettansatz im juvenilen Alter auf Chromosom 3 lokalisiert (jObes1 Locus). Feinkartierung, Komplementationstests und Genexpressionsstudien haben mit hoher Sicherheit Bbs7 (Bardet Biedl Syndrome 7) als Kandidatengen identifiziert, ein Gen, das zur Zilienbildung beiträgt und beim Menschen das Bardet-Biedl-Syndrom verursachen kann. Wie beim Menschen zeigen BFMI-Tiere Übergewicht, eine Beeinträchtigung der Retina und Veränderungen im Gehirn. Die Standard-Proteinvariante wird als Ursache für die Abweichungen ausgeschlossen. Sequenzdaten und Expressionsmuster weisen auf regulatorisch wirkende Sequenzvarianten hin, die zu alternativer BBS7-Expression führen. Interaktionen zwischen veränderten DNA-Regionen könnten sowohl Bbs7 als auch benachbarte oder weiter entfernt liegende Gene beeinflussen. Um den Mechanismus aufzuklären, der zu Fehlfunktionen führt, sollen folgende Untersuchungen durchgeführt werden: (1) Die genomische Sequenz in der Region um das Bbs7 Gen soll vollständig aufgeklärt werden, um einzelne Sequenz- und ganze Haplotypvarianten zwischen BFMI und anderen Mausinzuchtlinien identifizieren zu können und im Komplementationstest zu prüfen. (2) Die Expression der Transkriptvarianten von Bbs7 sollen in verschiedenen Zelltypen und in Abhängigkeit vom Genotyp untersucht werden, um einen Zusammenhang zwischen Expressionsmuster und Genotyp zu finden. (3) Die Funktion von zwei potentiell wirksamen BFMI-Mutationen sollen in genetisch modifizierten Mäusen getestet werden. (4) Chromosomen Conformationsstudien sollen durchgeführt werden, um zu prüfen, welchen Einfluss Mutationen in der Bbs7 Region auf die Expression aller Gene in dieser Region haben.Mit den identifizierten Symptomen und der/den möglicherweise regulatorisch agierenden Mutation/en bildet das Bbs7-Gen der BFMI-Maus ein geeignetes Model zur Aufklärung regulatorischer Mechanismen, die zu Übergewicht und pleiotropen Effekten führen. Die vorgesehenen Untersuchungen sollen dazu beitragen, nichtkodierende Sequenzvarianten als Ursache für Merkmalsunterschiede besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen