Characterization of the role of NLRC5 in immune responses and malignant transformation

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Kufer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226249835

Anti-virale Immunität wird in erster Linie durch die zellautonom induzierte Typ I Interferon Antwort und durch Antigenpräsentation an Zellen des adaptiven Immunsystems über Haupthistokompatibilitäts Moleküle (MHC) der Klasse I vermittelt. MHC I restringierte zytotische T Zell Antworten spielen daneben auch eine wichtige Rolle bei der Eliminierung transformierter maligner Zellen.Wir konnten vor kurzem zeigen, dass das humane NLRC5 Protein sowohl in der Typ I Interferonantwort als auch in der Regulation der Expression von MHC Klasse I Genen involviert ist. Diese beiden Funktionen scheinen mit einer differentiellen sub-zellulären Lokalisation von NLRC5 im Zytosol und im Zellkern assoziiert zu sein. In der Tat ist solch eine duale Funktion für ein immunregulatorisches Protein sehr ungewöhnlich, was aus NLRC5 als ein sehr interessantes Forschungsobjekt macht. NLRC5 ist ein Mitglied aus der Familie der "Nucleotide-binding domain, Leucine rich Repeat containing proteins" (NLRs). Mitglieder dieser Familie spielen wichtige Rollen in der angeborenen und adaptiven Immunantwort im Menschen. Für das NLR-Protein MHC Klasse II Transaktivator (CIITA) ist etabliert, dass dies als Hauptregulator der MHC Klasse II Geneexpression fungiert. Es wurde lange spekuliert, dass ein ähnliches Protein mit analoger Funktion für die Regulation der MHC Klasse I Gene existiert. Unsere Daten lassen vermuten, dass NLRC5 dieser lang gesuchte Faktor ist. Die genaue Funktion von NLRC5 in der Regulation der Typ I Interferonantwort als auch in der Regulation der MHC Klasse I Genexpression sind derzeit jedoch nicht bekannt.Die Arbeitsgruppe des Antragstellers hat ein lang bestehendes wissenschaftliches Interesse an der molekularen Charakterisierung der Funktion von menschlichen NLR Proteinen. Wir ersuchen hier um Finanzierung für ein Projekt mit dem Ziel, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Rolle von NLRC5 in der zellautonomen anti-viralen Immunantwort als auch in der Kontrolle der MHC Klasse I Genexpression im Detail zu verstehen. Zudem werden wir die Funktion von NLRC5 in der CD8 Zell vermittelten Eliminierung von Virus-infizierten und transformierten Zellen untersuchen. Die erwarteten Resultate werden interessante neue Einsichten in fundamentale Prozesse der Immunologie, insbesondere in die Regulation der MHC Klasse I Genexpression, erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen