Molekulare Determinanten der Progression chronischer Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Zeisberg
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225771312

Die Progression chronischer Nierenerkrankungen bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz ist ein zentrales Problem in der Nephrologie. Derzeit gibt es keine spezifischen Therapien um das Fortschreiten der Niereninsuffizienz zu verhindern. Weiterhin ist nicht verstanden, warum chronische Nierenerkrankungen in individuellen Patienten unterschiedlich schnell voranschreiten. Die im Rahmen dieses Forschungsvorhabens geplanten Studien untersuchen die Rolle des „Eyes Absent Homologs 1“ (EYA1) in der Progression chronischer Nierenerkrankungen. EYA1 ist ein wichtiger Regulator der Nierenentwicklung, seine Funktion in der adulten Niere wurde bisher jedoch nicht untersucht. Anders als bei anderen Arten, unterliegt EYA1 im Menschen einem alternativem Splicing, so dass verschiedene Transkriptvarianten existieren. Unsere bisherigen Studien zeigen, dass das Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen mit einer einer verminderten Expression von EYA1C (die in gesunden Nieren dominant ist) und einer vermehrten Expression der Isoform EYA1A assoziiert ist („Isoform-Switch“). Unsere bisherigen Studien demonstrierten weiterhin, dass EYA1A Fibroblasten-Proliferation und Fibrose kausal stimuliert, während EYA1C reno-protektiv ist. Außerdem demonstrierten wir, dass EYA1A vor allem als Tyrosinphosphatase auf ein einziges Substrat, dem Histon gammaH2A.X, wirkt, während EYA1C vor allem als transkriptioneller Aktivator dient. Wir beobachteten weiterhin, dass der intronische Nukleotid-Polymorphismus SNP 13259388 die Expression der fibrogenen Isoform EYA1A fördert. Unsere Analysen zeigten, dass bi-allelische CKD Patienten ein höheres Risiko hatten, innerhalb eines 10-jährigen Beobachtungszeitraums eine Nierenersatztherapie zu benötigen. Die im Rahmen dieses Antrags auf Fortführung des Forschungsvorhabens geplanten Studien werden erstmalig unterschiedliche Funktionen und Eigenschaften von EYA1 Transkriptvarianten untersuchen. Aufgrund seiner pro-fibrotischen Aktivität werden sich die hier geplanten Studien primär auf Isoform EYA1A im Kontext der renalen Fibrogenese fokussieren. Konkret werden die hier geplanten Studien die Mechanismen entschlüsseln, die dem EYA Isoform-Switch zugrunde liegen und werden außerdem analysieren, wie SNP 13259388 alternatives Splicing von EYA1 auf molekularer Ebene beeinflusst (Ziel 1). Die hier geplanten Studien werden weiterhin untersuchen wie EYA1A mechanistisch zur renalen Fibrogenesie beiträgt. Konkret werden wir analysieren wie gammaH2A.X Dephosphorylierung die Fibroblastenproliferation und die Reparatur von DNA-Schäden moduliert (Ziel 2).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen