Wechselwirkungen zwischen primären Melanomen und dem Immunsystem: analysiert mittels eines neuartigen, indizierbarem Onkogen-abhängigen Models

• Antragstellerin: Professorin Stefani Spranger, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 224607498

Melanome stellen eine besonders aggressive Form des Hautkrebses dar und sind für den Großteil aller durch Hautkrebs bedingten Todesfälle verantwortlich. Nicht selten treten auch in Patienten, welche zunächst auf herkömmliche Therapie angesprochen haben, Therapie-resistente Formen der Krankheit auf. Ein vielversprechender Therapieansatz ist, das körpereigene Immunsystem von Patienten zu aktivieren und somit die im Körper verbliebenen Tumorzellen zu eliminieren. Jedoch ergaben Korrelationsuntersuchungen, dass die Effizienz einer solchen Immuntherapie für eine bestimmte Patientengruppe eher beschränkt ist. Ferner hat sich gezeigt, dass bestimmte Genveränderungen mit einem Tumorphänotyp assoziiert sind, welcher nicht von Immunzellen infiltriert wird und weshalb demnach keine Tumor-spezifische Immunantwort induziert werden kann. Neben weiteren Faktoren würde eine erhöhte Aktivität der Onkogene ý-catenin, Stat-3, und Notch1 mit einem nicht-infiltriertenderartigen Tumorphänotyp assoziiert. Aus diesem Grund möchten wir die Wechselwirkung von Onkogen-induzierten Tumoren mit dem Immunsystem in einem neuartigen Melanom-Model-System betrachten. Ein ER (engl., Estrogen receptor, Östrogen-Rezeptor)-Cre-lox Modelsystem wird es uns ermöglichen diverse Onkogenkombinationen, unter Beachtung gewebsspezifischer Expression zu untersuchen. Hierzu wird die Östrogen-abhängige Cre-Expression unter der Genexpressionskontrolle des Tyrosinase bzw. des Pax-3 Promotors stehen. Durch Zuhilfenahme von immunhistochemischen Methoden, wie auch Gen-Array Technologien, möchte ich Faktoren des Tumormillieus und untergeordnete Mutationen identifizieren, welche mit bestimmten Onkogen-Kombinationen assoziiert sind. Zudem möchte ich mit Hilfe von immunologischen Methoden wie ELISPOT und Hauttransplantation herausfinden, ob bestimmte Mutationen in tumorrelevanten Onkogenen in der Lage sind eine spezifische Immunantwort gegen den Tumor zu unterdrücken. Aus eben erwähnten Gründen wird diese Arbeit maßgeblich dazu beitragen können, die Auswahl von Patientengruppen für die Immuntherapie signifikant zu verbessern. Zudem hat das hier beantragte Projekt das Ziel, neue Therapieansätze aufzudecken, um Patienten mit nicht-infiltrierten Melanom-Subgruppen besser behandeln zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thomas Gajewski