Untersuchung des modulierenden Effektes mesenchymaler Stammzellen im ZNS zur Förderung der Remyelinisierung und axonaler Regeneration
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des Teilprojektes 1b war es, mögliche regenerationsfördernde Effekte von mesenchymalen Stammzellen (MSC) in zwei Tiermodellen für multiple Sklerose zu untersuchen. Es wurden Untersuchungen im toxischen Cuprizon-Mausmodell für De- und Remyelinisierung sowie bei der Theilerschen murinen Enzephalomyelitis (TME) durchgeführt. Im ersten Versuchsansatz im Cuprizon-Modell wurden humane und murine MSC intranasal oder intravenös appliziert. Zu keinem untersuchten Zeitpunkte zeigten sich Einflüsse auf De- und Remyelinisierung oder gliale Reaktionen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass MSC die geschlossene Bluthirnschranke im Cuprizon-Modell nicht passierten und somit die demyelinisierenden Läsionen nicht erreichen konnten. Im zweiten Versuchsansatz wurden daher MSC intraventrikulär oder direkt in die Läsion im Corpus callosum mittels stereotaktischer Verfahren appliziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass sowohl humane als auch kanine oder murine MSC die Remyelinisierung nach Cuprizon-induzierter Demyelinisierung nicht beeinflussten. Auch ergaben sich keine Veränderungen bezüglich der Aktivierung von Mikroglia oder Astrozyten. Somit konnten im Cuprizon- Modell keine regenerationsfördernden Effekte nachgewiesen werden. Ursächlich für den fehlenden Effekt der MSC ist vermutlich, dass im Cuprizon-Modell periphere Immunzellen bei der Remyelinisierung keine Rolle spielen. Bei der EAE konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Lunge eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen einnimmt. Für MSC wurde gezeigt, dass diese intravenös appliziert bei der EAE in der Lunge verharren und somit möglicherweise in ihrer Funktion verändert werden. Da im Cuprizon-Modell periphere Immunzellen bei der Remyelinisierung keine Rolle spielen, ist anzunehmen, dass das periphere Immunsystem eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung von MSC-Effekten, welche im EAE Modell nachgewiesen wurden, einnimmt. Die Ergebnisse bei der TME zeigen, dass sowohl der Zeitpunkt der MSC-Applikation als auch die Applikationsroute einen Einfluss auf den Verlauf der TME haben. Die intravenöse Applikation von humanen, kaninen, und murinen MSC am Tag 42 nach Virusinfektion war mit einem verminderten Axonschaden sowie einer verminderten Entzündungszellinfiltration im Rückenmark assoziiert. Im Gegensatz dazu führte die intravenöse Applikation von kaninen MSC am Tag 7 nach Virusinfektion zu einer vermehrten Entmarkung im Rückenmark sowie zu einer erhöhten Anzahl an Mikroglia/Makrophagen. Die intravenös transplantierten MSC konnten zu keinem Zeitpunkt im ZNS nachgewiesen werden. Jedoch zeigten sich nach intravenöser Applikation von kaninen MSC multifokale Aggregationen von T-Lymphozyten sowie eine verringerte Anzahl von Makrophagen und B-Lymphozyten in der Lunge. Dies ist hinweisend auf eine MSC-induzierte Immunmodulation, ähnlich wie sie bereits bei der EAE beschrieben ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Effects of murine and human bone marrow-derived mesenchymal stem cells on cuprizone induced demyelination. PLoS ONE, 8:e69795, 2013
Nessler J, Benardais K, Gudi V, Hoffmann A, Salinas Tejedor L, Janssen S, Prajeeth CK, Baumgärtner W, Kavelaars A, Heijnen CJ, van Velthoven C, Hansmann F, Skripuletz T und M Stangel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069795) - Mesenchymal stem cells do not exert direct beneficial effects on CNS remyelination in the absence of the peripheral immune system. Brain, Behavior, and Immunity, 50:155-165, 2015
Salinas Tejedor L, Berner G, Jacobsen K, Gudi V, Jungwirth N, Hansmann F, Gingele S, Prajeeth CK, Baumgärtner W, Hoffmann A, Skripuletz T und M Stangel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.06.024) - Oligodendroglial markers in the cuprizone model of CNS de- and remyelination. Histology and Histopathology 30:1455-1464, 2015
Salinas Tejedor L, Gudi V, Kucman V, Pul R, Gingele S, Sühs KW, Stangel M und T Skripuletz
(Siehe online unter https://doi.org/10.14670/hh-11-640) - Pivotal role of choline metabolites in remyelination. Brain, 138:398-413, 2015
Skripuletz T, Manzel A, Gropengiesser K, Schäfer N, Gudi V, Singh V, Salinas Tejedor L, Jörg S, Hammer A, Voss E, Vulinovic F, Degen D, Wolf R, Lee DH, Pul R, Moharregh- Khiabani D, Baumgärtner W, Gold R, Linker RA und M Stangel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/brain/awu358) - The antiviral drug Ganciclovir does not inhibit microglial proliferation and activation. Scientific Reports 5, Article number: 14935, 2015
Skripuletz T, Salinas Tejedor L, Prajeeth CK, Hansmann F, Chhatbar C, Kucman V, Zhang N, Raddatz BB, Detje CN, Sühs KW, Pul R, Gudi V, Kalinke U, Baumgärtner W und M. Stangel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep14935)
