Macrophage migration inhibitory factor and neuroinflammation in early Alzheimers Disease
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ergebnisse dieses Projekts unterstützen und erweitern das Konzept, dass MIF an der Pathogenese der Alzheimer Demenz beteiligt ist. Dabei begünstigen erhöhte MIF-Spiegel den dementiellen Abbau. Es konnte gezeigt werden, dass in Patienten, in denen eine „mild cognitive impairment“ (Vorstufe der AD) diagnostiziert wurde, ein hoher MIF-Spiegel im Nervenwasser signifikant mit einem rascheren Verlauf des dementiellen Abbaus assoziiert ist. Darüber hinaus korrelierte der Anstieg des MIF-Spiegels ebenfalls signifikant mit dem Anstieg der AD Marker Proteine tau und phospho-tau. Somit wurde in diesem Projekt MIF als möglicher früher Diagnostik- Marker für die AD identifiziert. Unsere in vitro Studie an verschiedenen primären ZNS Zellen der Maus zeigte, dass MIF die Expression anderer AD assoziierter Zytokine, wie beispielsweise, IL-6 oder IL-12, maßgeblich reguliert. Dieser Effekt, der MIF-abhängigen Zytokinregulation war allerdings in vitro deutlich stärker ausgeprägt als in vivio in einem sporadischen AD-Mausmodell. Trotz dieser Einschränkung zeigte sich in diesem neurodegenerativen Mausmodell in zwei unabhängigen Kognitionstest, die in verschiedeneren Hirnregionen prozessiert werden, dass die Inhibition des endogenen MIFs mit dem spezifischen etablierten MIF Inhibitor ISO-1, mit einer verbesserten Gedächtnisleistung einherging. In einer neuen bahnbrechenden Studie wurde MIF als Endonuklease detektiert, die essentiell am Caspase-unabhängigen programmierten Zelltod Parthanatos. Diese Form des Zelltods spielt eine zentrale Rolle bei neuronalen Zelluntergängen während der AD-Pathogenese und anderer dementieller Erkrankungen. Diese MIF-Aktivität wir allerdings nicht durch ISO-1 inhibiert. Dieser spektakuläre Befund unterstreicht die bedeutende Rolle von MIF bei dementiellen Prozessen. Für zukünftige Studien sollten indessen MIF-Inhibitoren entwickelt werden, die auch die Endonukleaseaktivität inhibieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Immunotherapy in prion disease. Nat Rev Neurol. 2013 Feb;9(2):98-105
Roettger Y, Du Y, Bacher M, Zerr I, Dodel R, Bach JP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.258) - CNI-1493 attenuates neuroinflammation and dopaminergic neurodegeneration in the acute MPTP mouse model of Parkinson's disease. Neurodegener Dis. 2013;12(2):103-10
Noelker C, Stuckenholz V, Reese JP, Alvarez-Fischer D, Sankowski R, Rausch T, Oertel WH, Hartmann A, van Patten S, Al-Abed Y, Bacher M
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1159/000342714) - Naturally occurring autoantibodies interfere with β-amyloid metabolism and improve cognition in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease 24 h after single treatment. Transl Psychiatry. 2013 Mar 5;3:e236
Mengel D, Röskam S, Neff F, Balakrishnan K, Deuster O, Gold M, Oertel WH, Bacher M, Bach JP, Dodel R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/tp.2012.151) - Naturally occurring α-synuclein autoantibody levels are lower in patients with Parkinson disease. Neurology. 2013 Jan 8;80(2):169-75
Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W, Reindl M, Oertel WH, Noelker C, Bacher M, Dodel R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31827b90d1) - The α7 nAChR agonist PNU-282987 reduces inflammation and MPTP-induced nigral dopaminergic cell loss in mice. J Parkinsons Dis. 2013;3(2):161-72
Stuckenholz V, Bacher M, Balzer-Geldsetzer M, Alvarez-Fischer D, Oertel WH, Dodel RC, Noelker C
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.3233/JPD-120157) - Rodent models of neuroinflammation for Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2015 Apr 17;12:74
Nazem A, Sankowski R, Bacher M, Al-Abed Y
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1186/s12974-015-0291-y) - The multi-target effects of CNI-1493: convergence of anti-amylodogenic and anti-inflammatory properties in animal models of Alzheimer's disease. Mol Med. 2016 Nov 15;22
Sankowski R, Herring A, Keyvani K, Frenzel K, Wu J, Röskam S, Noelker C, Bacher M, Al-Abed Y
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.2119/molmed.2016.00163) - Macrophage Migration Inhibitory Factor is Associated with Biomarkers of Alzheimer's Disease Pathology and Predicts Cognitive Decline in Mild Cognitive Impairment and Mild Dementia. J Alzheimers Dis. 2017;60(1):273-281
Oikonomidi A, Tautvydaitė D, Gholamrezaee MM, Henry H, Bacher M, Popp J
(Siehe online unter https://doi.org/10.3233/JAD-170335) - Markers of neuroinflammation associated with Alzheimer's disease pathology in older adults. Brain Behav Immun. 2017 May;62:203-211
Popp J, Oikonomidi A, Tautvydaitė D, Dayon L, Bacher M, Migliavacca E, Henry H, Kirkland R, Severin I, Wojcik J, Bowman GL
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbi.2017.01.020)
