Molekulare Mechanismen der Wnt-Inhibition durch Sclerostin

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Müller
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222166749

Knochen ist kein abgestorbenes Gewebe, vielmehr durchläuft es einen permanenten lebenslangen Reorganisationsprozess. Drei Zelltypen sind an dieser Restrukturierung beteiligt: knochenaufbauende Osteoblasten, knochenabbauende Osteoklasten sowie die Osteocyten, welche das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und -abbau kontrollieren. Zwei Wachstumsfaktorfamilien, die Bone Morphogenetic Proteine (BMPs) und die Wnt Faktoren haben Schlüsselfunktionen in diesem regulatorischen Netzwerk. Veränderung im Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und -abbau führen zu schweren Erkrankungen wie Osteopetrose (übersteigertes Knochenwachstum) und Osteoporose (übermäßiger Knochenverlust). Letztere betrifft eine besonders große Patientengruppe, da ≥30% aller Frauen nach der Menopause an Osteoporose leiden. Sclerostin wurde 2003 als ein neuer sekretierter Faktor identifiziert, dessen Neutralisierung zu einer starken Zunahme der Knochenmasse führt und der somit einen neuen Angriffspunkt für Knochenwachstumserkrankungen darstellt. Ähnlich den Dickkopfproteinen (Dkk) bindet Sclerostin an Wnt Ko-Rezeptoren der LRP Familie und blockiert so die Aktivität von Wnt. Der Mechanismus, mit dem Sclerostin die Wnt Aktivität moduliert, ist bisher noch unbekannt. Neueste eigene Untersuchungen geben erste Einblicke in die Struktur- /Funktionsbeziehungen von Sclerostin und zeigen, dass Sclerostin Wnt durch einen zu Dkk Proteinen andersartigen Mechanismus inhibiert. In unserem Antrag planen wir die Aufklärung des molekularen Mechanismus der Sclerostin-abhängigen Wnt Blockade. Da Sclerostin als Target für neuartige osteoanabole Therapien geeignet ist, wollen wir die Strukturen von Sclerostin-neutralisierenden Antikörperfragmenten als auch ihrer Komplexe gebunden an Sclerostin aufklären. Um den Mechanismus der Blockade des Wnt Korezeptors LRP6 verstehen zu können, soll die Struktur des Sclerostin-LRP6 Modulator-Rezeptorkomplexes aufgeklärt werden. Zusammen mit einer Analyse des Sclerostin Bindeepitops an LRP6 werden diese Daten die Entwicklung neuer Pharmaka ermöglichen, mit denen Knochenerkrankungen wie Osteoporose oder Sclerosteose/Van Buchem Syndrom behandelt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen