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Projekt
Klassische und nicht-klassische Regulationsmechanismen in der Schilddrüse
Antragstellerin
Professorin Dr. Klaudia Brix
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2012 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221079177
Die Zielzellen von Schilddrüsenhormonen (SDH) müssen über Regulations- und Schutzmechanismen verfügen, die jederzeit eine ausreichende und angemessene Versorgung mit SDH gewährleisten. In der Schilddrüse selber ist ein regulierender Selbstschutz besonders wichtig, da alle anderen SDH-Zielorgane bei Fehlfunktionen mitbetroffen sind. Dieses Projekt zielt daher auf ein besseres Verständnis der Wechselwirkungen von klassischen und nicht-klassischen Regulationsprinzipien in der Schilddrüse ab. Zur Untersuchung haben wir Mausmodelle eingesetzt, die aufgrund veränderter Thyreoglobulin-Proteolyse durch fehlregulierte SDH-Bildung charakterisiert sind. Nicht-klassische Regulationsmechanismen wurden an Mausmodellen mit fehlenden SDH-Transportmolekülen untersucht. Unsere Ergebnisse bestätigen das erwartete Zusammenspiel von Thyreoglobulin-prozessierenden Proteasen und SDH-Transportmolekülen. Mechanistisch schlagen wir vor, dass SDH-Transportproteine, die in unterschiedlichen Kompartimenten von Schilddrüsenepithelzellen lokalisiert sind, als molekulare Meßfühler den Fortschritt der SDH-Freisetzung erfassen und somit den zellulären SDH-Status quantitativ und qualitativ bestimmen. Zur Überprüfung dieser Hypothese werden wir unsere neu etablierten Analysemöglichkeiten einsetzen, die strukturelle und funktionelle Parameter der Schilddrüse in situ, anhand gefärbter Gewebeschnitte, mit einem automatisierten Bildanalyseverfahren objektiv erfassen. Die Transportwege von SDH-Transportproteinen und die SDH-Translokation über zelluläre Membranen werden wir mit kultivierten, funktionell und strukturell differenzierten Schilddrüsenepithelzellen untersuchen. Diese in vitro Studien werden es ermöglichen, den SDH-Transport unter physiologischen und Schildrüsen-spezifischen Bedingungen zu modellieren. Die zellulären Wirkungsorte von nicht-klassischen SDH-Derivaten, den Thyronaminen, und ihre möglichen Zielmoleküle, die G-Protein gekoppelten Taar1 Rezeptoren, wurden im Schilddrüsengewebe und in der Zellkultur analysiert. Taar1 ist in Zilien der apikalen Plasmamembran von Schilddrüsenepithelzellen lokalisiert, was eine Thyronamin-Bildung und auto-regulatorische Wirkung im Lumen von Schilddrüsenfollikeln vermuten lässt. Die durch Thyronamin-ausgelöste Signalisierung in der Schilddrüse werden wir in Taar1-defizienten Mausmodellen untersuchen und durch Zellkulturexperimente mit Taar (über)exprimierenden Thyreozyten komplementär ergänzen. Wir erwarten Aussagen über den möglichen Beitrag der Thyronamin-Taar1 Interaktion zur Regulation der Schilddrüse. Die Bestimmung der Konzentrationen klassischer und nicht-klassischer SDH, also, des Thyronoms, im Schilddrüsengewebe und in der Blutzirkulation von Mäusen mit veränderter Thyreoglobulin-Prozessierung und/oder SDH-Transportmolekülen sowie Taar1-defizienten Mäusen wird in der kommenden Förderperiode dazu beitragen, zu verstehen, welche Mechanismen die Auto-Regulation der Schilddrüse bedingen und aufrechterhalten.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
