Metabolische Steuerung zirkadianer Uhren durch Heat Shock Factor 1
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bestimmte metabolische Signale regulieren sowohl den circadianen Oszillator als auch die HSF1-abhängige Stressantwort. HSF1 wiederum weist circadiane Aktivität in peripheren Organen von Säugetieren auf, und der Verlust von HSF1 beeinträchtigt die Wirkungsweise der circadianen Uhr. Ziel dieses Projekts war, diejenigen Signale zu identifizieren, die zur circadianen Aktivierung von HSF1 führen, und zu untersuchen, mit Hilfe welcher molekularer Mechanismen HSF1 seine Wirkung auf die circadiane Uhr ausübt. Dazu wurde eine transgene Mauslinie generiert, mit Hilfe derer HSF1-enthaltende Proteinkomplexe zu verschiedenen Tageszeitpunkten gereinigt wurden. Es wurden neue Interaktionspartner von HSF1 identifiziert und deren Bindung an HSF1 wurde in unabhängigen Experimenten bestätigt. Diese Arbeiten bilden die Grundlage für aktuelle Studien, in denen der Einfluss der neuen Bindungspartner auf die circadiane und andere biologische Funktionen von HSF1 getestet wird. Im Zuge dieses Teilprojekts erhaltene Zwischenergebnisse erbrachten außerdem überraschende Hinweise auf eine Verbindung zwischen mRNA-Abbau und transkriptioneller Regulation nach Hitzeschock. Während die Expression der Mehrzahl der Uhrengene weitgehend von HSF1 unabhängig ist wurde ermittelt, dass HSF1 seine Wirkung auf den molekularen Oszillator zumindest teilweise über das HSF1-Zielgen HSP90 ausübt. HSP90 reguliert die Proteinmenge des Uhrenproteins BMAL1, indem es dessen Abbau hemmt. Auch im Säugetiergehirn beeinflusst HSF1 das circadiane System. In HSF1-defizienten Mäusen ist der Abfall der Körpertemperatur in der Ruhephase deutlich schwächer ausgeprägt, gleichzeitig bewegen sich die Tiere weniger in ihrer aktiven Phase. Die Ergebnisse dieser Studie untermauern die Bedeutung von HSF1 für die Funktionsweise des Säugetieroszillators und deuten darauf hin, dass HSF1 und seine Zielgene ihre Wirkung im circadianen System wesentlich durch Protein-Protein-Wechselwirkungen ausüben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2014) HSP90 affects the stability of BMAL1 and circadian gene expression. J. Biol. Rhythms, 29, 87-96
Schneider R., Linka R.M. and Reinke H.
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(2015) Circadian Clock Control by Polyamine Levels through a Mechanism that Declines with Age. Cell Metab., 22, 874-85
Zwighaft Z., Aviram R., Shalev M., Rousso-Noori L., Kraut-Cohen J., Golik M., Brandis A., Reinke H., Aharoni A., Kahana C. and Asher G.
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(2015) Heat Shock Factor 1 Deficiency Affects Systemic Body Temperature Regulation. Neuroendocrinology, 103, 605-15
Ingenwerth M., Noichl E., Stahr A., Korf H.W., Reinke H. and von Gall C.
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(2016) Circadian Clock Control of Liver Metabolic Functions. Gastroenterology, 150, 574-80
Reinke H. and Asher G.
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(2016) The Liver in the Eyes of a Chronobiologist. J. Biol. Rhythms, 31, 115-24
Zwighaft Z., Reinke H. and Asher G.
