Mechanismus der AF4 Komplex-abhängigen Transkriptionsaktivierung durch virale Proteine

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Karas; Professor Dr. Rolf Marschalek
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 219940579

Die Komposition und Funktionen des humanen AF4 Komplexes wurden von uns aufgeklärt. Dieser Komplex hat eine Masse von ~2 MDa und besteht aus mindestens 13 Proteinen. Dieser Komplex aktiviert RNA Polymerase II (RPII) für transkriptionelle Elongation, indem der gebundene P-TEFb Komplex die C-terminal Domäne (CTD) von RPII an Serin-2 Resten phosphoryliert. Die assozi-ierten Histonmethyltransferasen CARM1, NSD1 und DOT1L modifizieren das transkribierte Chromatin an spezifischen Aminosäureresten des Histon H3 Proteins (R2, R17, R26, K36, K79). Nach jeder Akti-vierung von RPII wird der AF4 Komplex proteasomal degradiert. Dennoch ist der AF4 Komplex essen-tiell für den Prozess der Transkription (transkriptionellen Elongation), denn AF4 k.o. Zellen sind nur noch marginal zur Transkription befähigt, so dass man nur noch ca. alle 18-21 Tage eine Zellteilung beobachten kann. In diesem Antrag soll einer experimentellen Beobachtung nachgegangen werden, nämlich dass bestimmte virale Proteine in der Lage sind, die Transkriptionselongation AF4-abhängig zu aktivieren und den AF4-Komplex vor Abbau zu schützen. Dadurch akkumuliert der AF4-Komplex in diesen Zellen, verstärkt die Transkription und wirkt "transformierend" auf eukaryonte Zellen. Deshalb soll untersucht werden, wie bestimmte virale Proteine von verschiedene, weit-verbreiteten DNA Viren den AF4-Komplex verändern, vor proteasomalen Abbau schützen und welche "onkogenen" Konse-quenzen daraus für die betroffenen Zellen resultieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen