Die Charakterisierung der Rolle von intestinal-epithelialem Calcineurin in der intestinalen Entzündung und Tumorentstehung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Tumorentitäten in der westlichen Welt und entwickelt sich in der Folge einer Akkumulation somatischer Mutationen in Tumorsuppressorgenen und Onkogenen. Aktuelle Daten zeigen, dass der Prozess der kolorektalen Onkogenese durch Faktoren wie die intestinale Mikrobiota und Entzündungsprozesse beeinflusst werden kann. So konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass die Erkennung der intestinalen Mikrobiota durch Toll-like-Rezeptoren (TLRs) zur Aktivierung entzündungsassoziierter Signalwege (NF-κB, STAT3) im intestinalen Epithel führt, die ihrerseits aktiv zum Tumorwachstum beitragen. Ausgangspunkt des geförderten Vorhabens war die Beobachtung, dass Calcineurin, eine initial in T-Lymphozyten beschriebene Phosphatase, die Transkriptionsfaktoren der Familie der nuclear factor of activated T cells (NFAT) aktiviert, auch im intestinalen Epithel exprimiert ist und die Entwicklung intestinaler Tumore im Mausmodell fördert. So konnten wir zeigen, dass die intestinal-epitheliale Deletion von Calcineurin sowohl in genetischen als auch in entzündungsassoziierten Modellen der intestinalen Tumorentstehung mit einer Reduktion der Tumorinzidenz und des Tumorwachstums verbunden ist. Weiterführende Arbeiten im geförderten Vorhaben konnten zeigen, dass intestinale Tumore in abundanter Weise den Calcineurin-abhängigen Transkriptionsfaktor NFATc3 exprimieren, wobei dessen Deletion im intestinalen Epithel ebenfalls mit einem reduzierten Tumorwachstum verbunden war. Entsprechend dieser Beobachtungen konnten wir anhand von Untersuchungen an einem großen Kollektiv von mehr als 700 Patienten mit kolorektalem Karzinom zeigen, dass die Aktivierung von NFATc3 mit einem reduzierten 5-Jahresüberleben verbunden ist. Auch zeigte sich, dass somatische Calcineurin-Mutationen in Patienten mit kolorektalem Karzinom mit einer konstitutiven Aktivierung von NFAT verbunden sind und damit zur Stimulation dieses onkogenen Signalweges beitragen. Epitheliales Calcineurin und NFAT bilden somit zwei zentrale Elemente eines entzündungsassoziierten, onkogenen Signalweges, der die Entstehung und das Wachstum intestinaler Tumore fördert. Mechanistische Untersuchungen zeigten, dass NFATc3 vor allem in Tumorstammzellen aktiv ist und dort in transkriptioneller Weise die Expression Stammzell-assoziierter Gene reguliert. NFAT-abhängige onkogene Mediatoren in intestinalen Tumoren umfassten dabei Inhibitoren der Apoptose (CD44) sowie Regulatoren des Wnt-Signalweges (Lgr5). Calcineurin und NFAT inhibieren somit durch transkriptionelle Effekte die Tumorapoptose und fördern die Proliferation von Tumorzellstammzellen, was sowohl die Entstehung als auch das Wachstum intestinaler Tumore begünstigt. Verantwortlich für die Aktivierung des onkogenen Calcineurin-NFAT-Signalweges sind dabei Veränderung in der Komposition der Tumor-assoziierten Mikrobiota sowie ein Defekt der epithelialen Barriere im Bereich von Tumoren. Dies führt zur Invasion des transformierten Epithels mit kommensalen Bakterien, die in TLR-abhängiger Weise Calcineurin und NFAT aktivieren. Calcineurin und NFAT sind somit Bestandteile eines entzündungsassoziierten epithelialen Signalweges, der in Mikrobiota-abhängiger Weise die Tumorstammzellfunktion reguliert und auf diese Weise zur Entstehung und zum Wachstum intestinaler Tumore beiträgt. Die hier dargestellten Studien beschreiben einen neuen onkogenen Signalweg und prognostischen Faktor im kolorektalen Karzinom, dessen Bedeutung für die Darmkrebsprävention aktuell in weiterführenden Arbeiten untersucht wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Epithelial calcineurin controls microbiotadependent intestinal tumor development. Nat Med. 2016 May;22(5):506-15
Peuker K, Muff S, Wang J, Künzel S, Bosse E, Zeissig Y, Luzzi G, Basic M, Strigli A, Ulbricht A, Kaser A, Arlt A, Chavakis T, van den Brink GR, Schafmayer C, Egberts JH, Becker T, Bianchi ME, Bleich A, Röcken C, Hampe J, Schreiber S, Baines JF, Blumberg RS, Zeissig S
