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Projekt
Phänotypische Heterogenität der Zellwand-Homöostase von Bacillus subtilis in der stationären Phase: ein Balanceakt zwischen Zellwachstum, Antibiotikaproduktion und Zellhüllstressantwort
Antragsteller
Dr. Georg Fritz; Professor Dr. Thorsten Mascher
Fachliche Zuordnung
Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
Förderung
Förderung von 2012 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 217882361
Die Zellhülle ist eine hochdynamische und essentielle Struktur, welche dem Schutz der bakteriellen Zelle dient. Entsprechend wichtig ist die Sicherstellung ihrer Integrität unter allen Lebensbedingungen, z.B. in Gegenwart von Antibiotika. In den vergangenen Jahren konnten große Fortschritte im Verständnis der Zellhüllhomöostase während des exponentiellen Wachstums gemacht werden. Deutlich weniger ist hingegen über deren Anpassungen während der stationären Phase bekannt, obwohl diese in der Natur doch die vorherrschende Wachstumsphase darstellt. Letztere ist im Bodenbakterium Bacillus subtilis bereits eingehend untersucht worden: Unter Nährstoffmangel initiiert dieser Gram-positive Modellorganismus eine komplexe Differenzierungskaskade, welche letztlich zur Aufspaltung der Population in verschiedene Subpopulationen führt, in denen sich unterschiedliche Überlebensstrategien manifestieren, die z.B. zur Biofilmbildung, DNA-Aufnahme oder auch zur Bildung resistenter Endosporen befähigt sind. Eine solche Diversifizierung wird als bet-hedging Strategie interpretiert, mittels derer die Population auf unterschiedliche potentielle Schicksale vorbereitet ist. Eine Reihe weiterer Überlebensstrategien ist bisher hingegen wenig verstanden. Dies beinhaltet z.B. die Produktion antimikrobieller Peptide (AMPs) und die damit einhergehende Zellhüllstressantwort (ZHS), sowie jene Subpopulation, die als vegetative, d.h. wachsende Zellen zu überleben versucht. Ihnen gilt das Hauptaugenmerk dieses Antrages, der auf folgenden Grundannahmen beruht: (i) Die Wachstumsrate individueller Zellen ist in der stationären Phasen hochgradig heterogen. (ii) Dasselbe gilt für die transient auftretende AMP-Biosynthese. (iii) Da AMPs den aktiv laufenden Prozess der Zellwandbiosynthese inhibieren, sollten sie ihre Wirkung vornehmlich in wachsenden Zellen entfalten. Somit sollte auch diese heterogen sein, was sich z.B. (iv) in der bereits von uns beschriebenen bimodalen Aktivierung des Lia-Systems widerspiegelt, welches auf Störungen des sog. Lipid II-Zyklus der Zellwandbiosynthese reagiert. Wir postulieren daher, dass das Lia-System ein physiologisches 'triple AND-gate' darstellt, welches in der stationären Phase nur bei AMP-Produktion, in Kombination mit Zellwachstum und unzureichendem intrinsischen Schutz aktiviert wird. Zur Untersuchung dieser Hypothese sollen (i) ein detailliertes einzelzellbasiertes Verständnis der Korrelationen von Zellwachstum, AMP-Produktion und Zellhüllstressantwort erlangt werden; (ii) der dafür zentrale Lipid II-Zyklus mathematisch modelliert werden, um (iii) darauf basierend die stochastischen bzw. regulatorischen Prozesse zu identifizieren, die der Ausprägung dieser drei Subpopulationen zugrunde liegen. Schließlich soll (iv) die physiologische Relevanz der phänotypischen Heterogenität in Zusammenhang mit der Zellhüllhomöostase in der stationären Phase untersucht werden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
