Effekte der selektiven fatty acid hydrolase (FAAH)-Inhibition auf Miktionszyklus und penile Erektion

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Gratzke
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 216854442

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Pathogenese von Symptomen des unteren Harntraktes ist nicht vollständig geklärt. Daher sind grundlagenwissenschaftliche Arbeiten notwendig, die das Verständnis der Entstehung sowohl von Blasenentleerungs- als auch von Blasenspeicherstörungen verbessern. Kern der vorliegenden Arbeiten, die im Rahmen dieser Sachbeihilfe durchgeführt werden konnten, waren Untersuchungen verschiedener Mediatorsysteme im unteren Harntrakt des Menschen. Diese sollen langfristig genutzt werden, um die Behandlung unserer Patienten zu verbessern. Seit Jahrzehnten werden Alpha-Blocker verwendet, um vor allem Blasenentleerungsstörungen zu lindern. Die eingeschränkte Effektivität bei teilweise ausgeprägten Nebenwirkungen limitiert allerdings deren Gebrauch. Offensichtlich profitieren einzelne Patienten mehr von diesen Präparaten als andere, was zur generellen Erkenntnis führt, wonach ein „one-fits-all" Anspruch nicht zutrifft. Ideal wäre eine individuelle Therapie für Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Entleerungs- und Speicherstörungen, um die Effektivität zu steigern und die Nebenwirkungsrate zu minimieren. Kern des vorliegenden Antrages war die Untersuchung des Endocannabinoiden Systems im unteren Harntrakt. Die aktuelle Diskussion um die Verwendung von Cannabinoiden in verschiedenen klinischen Indikationen zeigt das Interesse für die Verwendung von Cannabis. Dabei spielt die rauschhafte Wirkung zunächst keine Rolle, sondern es vielmehr ist es das Ziel, eine exakte Charakterisierung der verschiedenen Inhaltsstoffe und ihrer Bedeutung im unteren Harntrakt vorzunehmen. Über 60 aktive Inhaltsstoffe wurden bislang isoliert und als pflanzliche, synthetische sowie endogene Cannabinoide klassifiziert. In den vorliegenden Arbeiten konnten wir zeigen, dass FAAH sowohl in der menschlichen Blase, Prostata und auf Rückenmarksebene exprimiert wird, und dass eine pharmakologische Modulation die Miktion in verschiedenen Tiermodellen beeinflussen kann. Erfreulicherweise wurde dies in einer kürzlich erschienenen randomisierten Studie bestätigt. Dabei wurde männlichen Patienten ein FAAH-Inhibitor verabreicht. Die Therapie war sicher und gut verträglich. Darüberhinaus zeigte sich eine signifikante Verbesserung von Symptomen des unteren Harntraktes. Die Studie wurde allerdings frühzeitig terminiert, weil das primäre Studienziel, die Verbesserung von Schmerzen bei chronischer Prostatitis / chronischer Beckenschmerzsyndrom, nicht erreicht wurde. Die Autoren schlossen, dass eine Untersuchung der Wirkung von FAAH-Inhibitoren auf den unteren Harntrakt notwendig sei. Dies ist nun in Planung. Dies unterstreicht den translationalen Ansatz der vorliegenden Forschung. Über dieses Thema hinaus wurden mit Hilfe der bewilligten Förderung zahlreiche weitere Projekte durchgeführt. Zahlreiche neue potentielle Angriffsstellen wurden im unteren Harntrakt identifiziert. Konkret wurde gezeigt, dass es generell möglich sein kann 1) Kontraktion in Prostata und Blase, bzw. 2) Kontraktion und Wachstum der Prostata gleichzeitig, mit jeweils einer einzelnen Substanz zu hemmen. Dieser Ansatz erscheint im Hinblick auf mögliche, zukünftige Therapien sehr attraktiv, da die aktuell zur Verfügung stehenden Kombinationstherapien aus den verschiedenen Gründen problematisch sind. Auch konnte gezeigt werden, dass die mangelnde Effektivität der arBlocker auf nicht-adrenerge Kontraktions-Mediatoren zurückzuführen ist. Die hier erarbeiteten Ansätze könnten Möglichkeiten bieten, um adrenerge und nicht-adrenerge Kontraktionen in der Prostata, und möglicherweise auch cholinerge und nicht-cholinerge Kontraktionen in der Harnblase, bzw. alle gleichzeitig anzugreifen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Bladder function in a cannabinoid receptor type 1 knockout mouse. BJU Int 2014;113(1): 144-51
  Füllhase C, Campeau L, Sibaev A, Storr M, Hennenberg M, Gratzke C, Stief C, Hedlund P, Andersson KE
  
• Honokiol, a constituent of Magnolia species, inhibits adrenergic contraction of human prostate strips and induces stromal cell death. Prostate Int 2014;2(3):140-6
  Herrmann D, Schreiber A, Ciotkowska A, Strittmatter F, Waidelich R, Stief CG, Gratzke C, Hennenberg M
  
• Inhibition of smooth muscle force generation by focal adhesion kinase inhibitors in the hyperplastic human prostate. Am J Physiol Renal Physiol;307(7):F823-32
  Kunit T, Gratzke C, Schreiber A, Strittmatter F, Waidelich R, Rutz B, Loidl W, Andersson KE, Stief CG, Hennenberg M
  
• Cooperative effects of EGF, FGF, and TGF-01 in prostate stromal cells are different from responses to single growth factors. Life Sci 2015;123:18-24
  Hennenberg M, Schreiber A, Ciotkowska A, Rutz B, Waidelich R, Strittmatter F, Stief CG, Gratzke C
  
• Inhibition of prostate smooth muscle contraction and prostate stromal cell growth by the inhibitors of Rac, NSC23766 and EHT1864. Br J Pharmacol 2015;172(11):2905-17
  Wang Y, Kunit T, Ciotkowska A, Rutz B, Schreiber A, Strittmatter F, Waidelich R, Liu C, Stief CG, Gratzke C, Hennenberg M
  
• Inhibition of Adrenergic and Non-Adrenergic Smooth Muscle Contraction in the Human Prostate by the Phosphodiesterase 10-Selective Inhibitor TC-E 5005. Prostate 2016;76(15):1364-74
  Hennenberg M, Schott M, Kan A, Keller P, Tamalunas A, Ciotkowska A, Rutz B, Wang Y, Strittmatter F, Herlemann A, Yu Q , Stief CG, Gratzke C
  
• P21-Activated Kinase Inhibitors FRAX486 and IPA3: Inhibition of Prostate Stromal Cell Growth and Effects on Smooth Muscle Contraction in the Human Prostate. PLoS One 2016;11(4):e0153312
  Yiming Wang Christian Gratzke, Alexander Tamalunas, Nicolas Wiemer, Anna Ciotkowska, Beata Rutz, Raphaela Waidelich, Frank Strittmatter, Chunxiao Liu, Christian G. Stief, and Martin Hennenberg
  
• Smooth muscle contraction and growth of stromal cells in the human prostate are both inhibited by the Src family kinase inhibitors, AZM475271 and PP2. Br J Pharmacol 2016;173(23):3342-3358
  Wang Y, Gratzke C, Tamalunas A, Rutz B, Ciotkowska A, Strittmatter F, Herlemann A, Janich S, Waidelich R, Liu C, Stief CG, Hennenberg M
  
• Spinal neuronal cannabinoid receptors mediate urodynamic effects of systemic fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibition in rats. Neurourol Urodyn. 2016 Apr;35(4):464-70
  Claudius Füllhase, Andrea Schreiber, Armin Giese, Michael Schmidt, Francesco Montorsi, Christian Gratzke, Giovanni La Croce, Fabio Castiglione, Christian Stief & Petter Hedlund
  
• Inhibition of agonist-induced smooth muscle contraction by picotamide in the male human lower urinary tract outflow region. Eur J Pharmacol 2017;803:39-47
  Hennenberg M, Tamalunas A, Wang Y, Keller P, Schott M, Strittmatter F, Herlemann A, Yu Q, Rutz B, Ciotkowska A, Stief CG, Gratzke C
  
• Non-Adrenergic, Tamsulosin-Insensitive Smooth Muscle Contraction is Sufficient to Replace a1 -Adrenergic Tension in the Human Prostate. Prostate 2017;77(7):697-707
  Hennenberg M, Acevedo A, Wiemer N, Kan A, Tamalunas A, Wang Y, Yu Q, Rutz B, Ciotkowska A, Herlemann A, Strittmatter F, Stief CG, Gratzke C
  
• Inhibition of human prostate smooth muscle contraction by the LIM kinase inhibitors, SR7826 .and LIMKi3. Br J Pharmacol 2018;175(11):2077-2096
  Yu Q, Gratzke C, Wang Y, Herlemann A, Sterr CM, Rutz B, Ciotkowska A, Wang X, Strittmatter F, Stief CG, Hennenberg M
  
• Inhibition of Prostate Smooth Muscle Contraction by Inhibitors of Polo-Like Kinases. Front Physiol 2018;9:734
  Martin Hennenberg, Paul Kuppermann, Qingfeng Yu, Annika Herlemann, Alexander Tamalunas, Yiming Wang, Beata Rutz, Anna Ciotkowska, Frank Strittmatter, Christian G. Stief, and Christian Gratzke
  
• Inhibition of prostatic smooth muscle contraction by the inhibitor of G protein-coupled receptor kinase 2/3, CMPD101. Eur J Pharmacol 2018;831:9-19
  Yu Q, Gratzke C, Wang Y, Herlemann A, Strittmatter F, Rutz B, Stief CG, Hennenberg M
  
• Inhibition of smooth muscle contraction and ARF6 activity by the inhibitor for cytohesin GEFs, secinH3, in the human prostate. Am J Physiol Renal Physiol 2018;314(1):F47-F57
  Herlemann A, Keller P, Schott , Tamalunas A, Ciotkowska A, Rutz B, Wang Y, Yu Q, Waidelich R, Strittmatter F, Stief CG, Gratzke C, Hennenberg M