Perizyten, mesenchymale Stammzellen und vaskuläre Verkalkung bei chronischer Niereninsuffizienz (CKD). Sind veränderte hedgehog Signale der fehlende Schlüssel zwischen endothelialer Verletzung und vaskulärer Sklerose?

• Antragsteller: Professor Dr. Rafael Kramann
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 215680355

Dialysepatienten weisen eine massiv erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität auf. Beide korrelieren mit einer akzeleriert verlaufenden, verkalkenden Athero- und Arteriosklerose. Neuere Arbeiten legen die Vermutung nahe, dass mesenchymale Stammzellen (MSC) als subendotheliale Perizyten eine wichtige Rolle im gesteigerten vaskulären Verkalkungsprozess bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (CKD) spielen. Der vorliegende Antrag stellt die Hypothese auf, dass subendotheliale MSC bei einer endothelialen Dysfunktion im Rahmen der CKD über ein verändertes hedgehog (Hh) - Signal rekrutiert werden und im Rahmen des urämischen Stimulus in osteoblasten-ähnliche Zellen (mal-) differenzieren. Mittels genetischer und pharmakologischer Methoden soll diese Hypothese verifiziert werden. Dazu soll zunächst eine Charakterisierung des vaskulären Expressionsmuster der Hh-Liganden Indian-Hh und Sonic-Hh, der Hh- Rezeptoren Ptc-1 und Smo und der transkriptionalen Hh-Effektoren Gli 1-3 im Mausmodell der vaskulären Verkalkung bei Niereninsuffizienz erfolgen. Weiterhin soll untersucht werden, ob es unter Urämie zu einem veränderten Hh-Signal kommt, das über eine prosynthetische, osteogene Differenzierung von perizytären MSC zu einer vaskulären Sklerose und Verkalkung führt. Letztendlich soll überprüft werden, ob sich die vaskuläre Verkalkung im Mausmodell der CKD durch eine pharmakologische Inhibition oder Aktivierung beeinflussen lässt. Das Projekt untersucht einen gänzlich neuen Mechanismus der gesteigerten vaskulären Verkalkung bei CKD und kann somit einen wichtigen Beitrag zu verbesserten Präventionsstrategien und Therapieoptionen haben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Benjamin Humphreys, Ph.D.