Die Rolle des Hedgehog-Signalwegs für das Zusammenspiel von Entzündungszellen, Epithelzellen und Stromazellen bei der Colitis-assoziierten Karzinogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Hedgehog (Hh) Signalweg spielt eine zentrale Rolle für die Homöostase des Dünn‐ und Dickdarms. Seine Signalkaskade verläuft ausschließlich parakrin: Epithelzellen sezernieren Hh Liganden, die in subepithelialen Fibroblasten und anderen Stromazellen die GLI‐Transkriptionsfaktoren als zentrale Mediatoren des Signalweges aktivieren. Hh‐ aktivierte Stromazellen sezernieren daraufhin Faktoren, die die Differenzierung des darüber liegenden Epithels induzieren. Für das kolorektale Karzinom (KRK) wird in der Literatur eine vermehrte Expression von Hh Liganden beschrieben; manche KRK Zelllinien zeigen zudem erhöhte Aktivität der GLI‐Proteine. Dies führte zu der Hypothese, dass eine Aktivierung des Hh Signalweges das Wachstum kolorektaler Karzinome fördert. In einer klinischen Studie mit dem Hh Inhibitor Vismodegib konnte jedoch kein positiver Effekt für Patienten mit metastasiertem KRK nachgewiesen werden. Im geförderten Projekt konnten wir zeigen, dass die Expression der GLI Transkriptionsfaktoren in Kolonkarzinomen trotz der erhöhten Hh Ligandenexpression reduziert ist. Darüberhinaus wiesen wir nach, dass die verbleibende, reduzierte Hh Aktivität weiterhin parakrinen Charakters ist. Mit Hilfe von Hh‐Reportermäusen identifizierten wir ein KRK Mausmodell, das die reduzierte GLI‐Aktivität der humanen Tumoren rekapituliert. Mit Hilfe dieses Modells untersuchten wir die funktionelle Bedeutung von Hh Signalen für die maligne Transformation im Kolon in verschiedenen genetisch modifizierten Mausmodellen. Hiermit konnten wir zeigen, dass der Verlust von epithelialen Hh Liganden das kolorektale Tumorwachstum fördert. Die artifizielle Aktivierung von Hh mittels eines stromaspezifischen Cre‐LoxP Modells führte dagegen zu einer deutlichen Reduktion der Tumoranzahl und ‐größe. Die Aktivierung von Hh im Stroma fortgeschrittener Tumoren hemmte das Tumorwachstum und induzierte Apoptose in den Tumorzellen. Mechanistisch fanden wir komplexe Genexpressionsveränderungen als Folge stroma‐ spezifischer Hh‐Aktivierung, die in der Summe einen Verlust der epithelialen Stammzellen im Kolon zur Folge hatten. Dieser Effekt war in Teilen vermittelt durch Modulation des bone morphogenetic protein (BMP) Signalwegs, was zur Induktion epithelialer Differenzierung führte. Zusammenfassend begründen unsere Ergebnisse eine neue Sichtweise auf die Rolle von parakrinen Hh Signalen im KRK und bieten Erklärungsansätze für das Scheitern von Vismodegib in klinischen Studien. Hh‐vermittelte Signale spielen eine zentrale Rolle für das Vermögen des Tumorstromas zur Modifikation des Tumorwachstums; ein tieferes Verständnis der Hh‐vermittelten Stroma‐Tumor‐ Interaktion birgt daher das Potential für neue, stromabasierte Therapieoptionen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Real-time assessment of tissue hypoxia in vivo with combined photoacoustics and high -frequency ultrasound. Theranostics. 2014 Mar 18;4(6):604-13
Marco Gerling, Ying Zhao, Salvatore Nania, K. Jessica Norberg, Caroline S. Verbeke, Benjamin Englert, Raoul V. Kuiper, Asa Bergström, Moustapha Hassan, Albrecht Neesse, J. Matthias Löhr, Rainer L. Heuchel
(Siehe online unter https://doi.org/10.7150/thno.7996) - terleukin 34: a new modulator of human and experimental inflammatory bowel disease. Clinical Science, 2015 Aug 1;129(3):281-90
Stephanie Zwicker, Gisele L. Martinez, Madeleen Bosma, Marco Gerling, Reuben Clark, Mirjam Majster, Jan Söderman, Sven Almer, Elisabeth Almer Boström
(Siehe online unter https://doi.org/10.1042/CS20150176) - FNDC4 acts as an anti-inflammatory factor on macrophages and improves colitis in mice. Nature Communications volume 7, Article number: 11314 (2016)
Madeleen Bosma, Marco Gerling, Jenny Pasto, Anastasia Georgiadi, Evan Graham, Olga Shilkova, Yasunori Iwata, Sven Almer, Jan Söderman, Rune Toftgard, Fredrik Wermeling, Elisabeth Almer Boström, Pontus Almer Boström
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms11314) - Stromal Hedgehog signalling is downregulated in colon cancer and its restoration restrains tumour growth. Nature Communications volume 7, Article number: 12321 (2016)
Marco Gerling, Nike V.J.A. Büller, Leonard M. Kirn, Simon Joost, Oliver Frings, Benjamin Englert, Asa Bergström, Raoul V. Kuiper, Leander Blaas, Mattheus C.B. Wielenga, Sven Almer, Anja A. Kühl, Erik Fredlund, Gijs R. van den Brink, Rune Toftgard
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms12321)
