Role of Interfacial Water in the Formation of Specific, Transient, and Non-Specific Protein-Protein Interactions
Final Report Abstract
Zusammenlagerungen mehrerer Proteine zu spezifischen Proteinkomplexen sind essentielle elementare Schritte in praktisch allen zellulären Prozesse. In einer Zelle werden etwa 30 % des Zellvolumens von Proteinen eingenommen. Da alle Proteine in steter Bewegung sind („Brownsche Molekularbewegung”), kollidieren daher ständig irgendwelche Proteine in der Zelle miteinander. In der großen Mehrzahl der Fälle sind diese Wechselwirkungen nur von sehr kurzer Dauer. Manchmal führen solche Kollisionen allerdings zur Ausbildung spezifischer Proteinkontakte. Eine wichtige grundlegende Fragestellung ist daher, wie sich spezifische Proteinkontakte von unspezifischen Proteinkontakten unterscheiden. Computersimulationen, wie Moleküldynamik-Simulationen (MD), sind ideal geeignet, um solche Fragestellungen in hohem Detail zu beantworten. Erstmalig haben wir daher in diesem Projekt die Assoziation von gut wasserlöslichen, „hydrophilen” Proteinen mit Hilfe von MD-Simulationen systematisch untersucht. Überraschenderweise beobachteten wir, dass sich die Bestandteile von spezifischen Komplexen bei ihrer Assoziation spontan in die korrekte Orientierung drehen. Man kann sich dies wie ein Raumschiff vorstellen, das auf dem Mond landen soll, und dabei automatisch seine Füße der Mondoberfläche zuwendet. Eine letzte, störende Rolle könnte dabei dem Wasser zwischen den beiden Bindungsschnittstellen der Proteine zufallen, welches den Proteinen quasi „im Weg steht”. Es zeigte sich jedoch, dass diese Wassermoleküle bei der Bindung von elektrostatisch polaren Bindungsstellen Orientierungen einnehmen, welche deren Assoziation begünstigt. Wir zeigten daher, dass solche Assoziationsprozesse im Allgemeinen barrierefrei sind. Wenn die Bindungspartner allerdings in verdrehten Orientierungen aneinanderstoßen, sind die involvierten Kontaktflächen kleiner und die Attraktion der beiden Proteine schwächer. Dieses Modell erklärt, weshalb spezifische Kontakte längere Lebensdauern als unspezifische Proteinkontakte haben.
Publications
- (2014) Journal of Chemical Theory and Computation, Vol. 10., p. 3512-3524. Energetics of hydrophilic protein-protein association and the role of water
Ulucan, Ö., Tanushree, J., and Helms, V.
(See online at https://doi.org/10.1021/ct5001796) - (2015) Journal of Physical Chemistry B, Vol. 119, p. 10524-10530. How hydrophilic proteins form non-specific complexes
Ulucan, Ö, Helms, V.
(See online at https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.5b05831) - (2016) Binding Specificity and Allostery of Biomolecular Interactions, in "High Performance Computing in Science and Engineering", hrsg. von S. Wagner et al., Garching/München 2016
Helms, V.
- (2016) Energielandschaften der Proteindynamik, in "Zentrum für Bioinformatik, Bericht 2010-2015"
Helms, V.
