Topische Applikation von Proteinen als neuer Therapieansatz für die Behandlung schwerer, genetisch bedingter Hautkrankheiten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sarah Hedtrich
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213514507

Das Ziel des Projektes ist ein effizienter und gezielter Transport funktioneller Proteinen in die viable Epidermis der Haut mit Hilfe intelligenter Trägersysteme. Dies soll eine lokale Substitution von Proteinen ermöglichen, welche endogen infolge eines Gendefekts nicht oder fehlerhaft produziert werden. Dieses Vorhaben stellt einen neuen Therapieansatz für die Behandlung schwerwiegender, genetisch bedingter Hauterkrankungen wie z.B. der Ichthyosis vulgaris oder der autosomal rezessiven kongenitalen Ichthyosen (ARCI) dar. Für diese Erkrankungen ist die Linderung der Symptomatik bislang die einzige Behandlungsoption,die zugrunde liegende Ursache der Erkrankung wird nicht adressiert. Während der ersten Projektphase gelang es den Kooperationspartnern Hedtrich/Hennies zu zeigen, dass eine topische Applikation von Proteinen und deren intraepidermale Anreicherung mit Hilfe von Microneedles, Polyglycerol (PG) - basierten Nanogelen und Hyaluronsäure (HA) - Hydrogelen möglich ist. Durch gezieltes Ausschalten der Gene für Transglutaminase 1 (TGM1), 12R-Lipoxygenase (ALOX12B) und epidermale Lipoxygenase 3 (ALOXE3) wurden Krankheitsmodelle für ARCI in vitro generiert, die die gestörte Barrierefunktion der Haut darstellen. Die Transporter-vermittelte Applikation von Transglutaminase 1 (TGase1) rekonstitutierte die Barrierefunktion in TGase1-defizienten Krankheitsmodellen exemplarisch. Damit wurde der proof of concept erbracht, dass substituierte Proteine funktionell in der viablen Epidermis wirken und ein genetisch bedingtes Defizit krankheitsassoziierter Gene ausgleichen können. Im konkreten Fall konnte die gestörte Barrierefunktion der Haut (induziert durch einen gezielten knock down des Transglutaminase Gens) durch die lokale Applikation von Transglutaminase (TGase1) rekonstitutiert werden.In der ersten Projektphase kristallisierten sich die PG-basierten Nanogele als die effektivsten und vielversprechendsten Trägersysteme heraus. In der zweiten Projektperiode soll daher der Fokus auf der Weiterentwicklung der Nanogele liegen. Des Weiteren soll demonstriert werden, dass rekonstruierte Hautmodelle umfassend die Testung von Wirkstoffe erlauben. Dazu müssen funktionell weniger gut charakterisierte Proteine synthetisiert und neue Nachweisverfahren der Aktivität entwickelt werden. Behandelte Zellen und In-vitro-Modelle werden auf molekular und funktionell umfassend untersucht, um die Effekte der Proteine und Nanogele auf molekularer und zellulärer Ebene anhand von 2D Zellkulturen und 3D Hautmodellen charakterisieren zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Mitverantwortlich: Privatdozent Hans-Christian Hennies, Ph.D.